Drug rash

Japanese: 薬疹

What kind of disease is it?

●Main symptoms and progression A rash on the skin caused by the side effects of a medication is called a drug rash. Most of these are caused by an allergic reaction.
Symptoms often occur about 10 days after starting the medication, but sometimes symptoms may appear after several weeks or more than six months.
The skin symptoms caused by drug rashes are not characteristic, and come in various colors (red, reddish purple) and shapes, and may also develop blisters. In particular, the most common types are those in which many small red spots appear all over the body (maculopapular drug rash) and those in which red circular, flat, raised spots appear (erythema multiforme exudativum).
In rare cases, severe, life-threatening complications may occur with erythema multiforme type rashes. For example, in "Stevens-Johnson syndrome," high fever, general fatigue, sore throat, etc. may occur, and rashes may also occur on the mucous membranes of the mouth, eyes, and genitals. This refers to blisters and erosions in which the skin peels off by 10 percent or less, and if it spreads beyond that, it is called "toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome or TEN type drug rash)." Red spots accompanied by a burning sensation and tingling pain like a burn develop all over the body, spreading all over the body and causing sores. In these cases, you should see a doctor immediately.
In addition, allergic reactions to topical medications are called "rash (contact dermatitis)" and are not included in drug rash.

● How the cause of the disease and symptoms occurIt is caused by the body's immune cells remembering an allergic reaction to a drug (sensitization). Normally, it takes two weeks for sensitization to occur. If the same drug is then administered again, an allergic reaction will occur as early as a few minutes (immediate type) or at the latest within 2 to 3 days (delayed type). Immediate types include hives (red welts that are itchy) and shock reactions (convulsions and fainting), while delayed types include various types of skin symptoms.
If a drug rash occurs due to a certain drug, it will reoccur the next time you take the same drug or receive an injection. Also, if the drug that caused the rash has a similar chemical structure, it may cause an allergic reaction in the same way. Drugs that cause drug rashes vary from person to person. However, it is not possible to determine the causative drug based on the shape of the rash.
There are also special types of drug eruptions. A "fixed drug eruption" occurs when the same spot turns red every time you take the same medicine, and then turns into a dark spot (pigmentation). A "photosensitive drug eruption" occurs when some symptoms appear on the skin exposed to sunlight.

●Characteristics of the disease The incidence of the severe form of drug rash, "mucocutaneous ocular syndrome," is 1 to 6 people per 1 million population per year, while "toxic epidermal necrolysis" is 0.4 to 1.2 people per year.
Although these are not common diseases, the mortality rate for "mucocutaneous ocular syndrome" is estimated at 6 to 10 percent, and for "toxic epidermal necrolysis" it is estimated at 20 to 30 percent, so if these symptoms are observed, prompt action is required.

EBM checks on common treatments and care

[Treatment and care] Discontinue use of suspected medication [Evaluation] ☆☆
[Evaluation points] Although there are no clinical studies, if you suspect a drug rash, immediately discontinue use of the suspected drug. If you continue to use the drug without taking any medication, the symptoms may worsen.

[Treatment and care] In mild cases, take antihistamines orally. [Rating] ☆☆
[Key points] Although there are no clinical studies showing that antihistamines can eliminate rashes, the effectiveness of these drugs is supported by the experience and opinion of experts.

[Treatment and care] In mild cases, topical application of adrenal cortical steroids is used. [Rating] ☆☆
[Key points] Although there are no clinical studies showing that corticosteroids can eliminate rashes, the effectiveness of these drugs is supported by the experience and opinion of experts.

[Treatment and care] In severe cases, discontinue use of drugs other than the causative drug. [Evaluation] ☆☆
[Evaluation points] Although there are no clinical studies, in severe cases, the use of drugs, including suspected drugs, should be avoided, as symptoms may worsen.

[Treatment and care] In severe cases, early high-dose steroid therapy is recommended. [Evaluation] ☆☆
[Evaluation points] High-dose steroid therapy is a method of treatment using large amounts of corticosteroids intensively when inflammation needs to be suppressed quickly. If this treatment is effective, it can shorten the treatment period and hospital stay, and reduce the side effects of corticosteroids.
There are clinical studies that show that oral corticosteroid treatment for severe drug rash is "effective" and clinical studies that show it is "harmful." Both results are from highly reliable clinical studies, but they have not been confirmed by randomized controlled trials, which are even more reliable than those clinical studies. (1)(2)

[Treatment and care] In severe cases, fluid therapy is administered to improve the patient's overall condition. [Evaluation] ☆☆
[Evaluation points] Although there are no clinical studies, the effectiveness of this treatment is supported by experts. In severe cases, water and electrolytes (sodium, potassium, calcium, etc., necessary for cells to function) are easily lost through damaged skin, which can be life-threatening, so appropriate fluid infusion is a basic and necessary treatment.

[Treatment and care] If blisters or sores are severe, treat as for burns. [Rating] ☆☆
[Evaluation points] In severe cases, such as when blisters or sores are severe, bacteria may enter the wound and cause complications. In such cases, medical treatment and management are required, just as in the case of burns. Seek medical attention at a hospital as soon as possible.

Checking commonly used drugs with EBM

Antihistamine [Drug name] Zesulan/Nipolazin (Mequitazine)
[Rating] ☆☆
[Drug name] Polaramine (d-chlorpheniramine maleate)
[Rating] ☆☆
[Evaluation points] Although there are no clinical studies showing that antihistamines can eliminate drug rashes, the effectiveness of this drug is supported by the experience and opinion of experts.

Corticosteroid topical medication [Drug name] Myser (difluprednate)
[Rating] ☆☆
[Drug name] Antebate (betamethasone butyrate propionate ester)
[Rating] ☆☆
[Drug name] Flumeta (mometasone furoate ester)
[Rating] ☆☆
[Evaluation points] Although there are no clinical studies showing that corticosteroids can eliminate drug rashes, the drug's effectiveness in suppressing inflammation is supported by the experience and opinion of experts.

High-dose steroid therapy [drug name] Solu-Medrol (methylprednisolone sodium succinate)
[Rating] ☆☆
[Drug name] Prednisone/Prednisolone (Prednisolone)
[Rating] ☆☆
[Drug name] Rinderon (betamethasone)
[Rating] ☆☆
[Evaluation points] High-dose steroid therapy generally involves slow intravenous infusion of methylprednisolone sodium succinate for three days. If the therapy proves effective, prednisolone or betamethasone is then administered. There are clinical studies that show oral corticosteroid therapy for severe drug rash is "effective" and others that show it is "harmful." Both are the results of highly reliable clinical studies, but they have not been confirmed by randomized controlled trials, which are even more reliable than those clinical studies.

Infusion [Drug name] Select according to symptoms [Rating] ☆☆
[Evaluation points] Although there are no reliable clinical studies, experts agree that intravenous fluid therapy is necessary depending on symptoms.

Overall, the most reliable treatment currently available is to discontinue any suspected medications. If a drug rash is suspected, it is most important to discontinue the suspected medication as soon as possible. Generally, if the rash is mild, it is enough to discontinue the medication and wait for it to heal naturally. It is also important to be careful not to use any drug thought to have caused the drug rash in the future.

If symptoms are somewhat severe, try antihistamines. Histamine is one of the substances released in the body when an allergy occurs. Oral medications such as antihistamines that suppress this action, and topical corticosteroids (ointments) that suppress inflammation, work to suppress allergic reactions.

If symptoms are severe, stop all medications and start high-dose steroid therapy.If symptoms are severe, stop use of all medications, not just the one that caused the condition.
In addition, high-dose steroid therapy is administered to quickly suppress inflammation. If high-dose steroid therapy is effective, oral corticosteroids will then be used, with the dosage tapered according to the doctor's instructions.
Although oral corticosteroids are very effective, they can cause side effects if taken for a long period of time. For this reason, the dosage will be gradually reduced at the doctor's discretion while monitoring symptoms.
If you arbitrarily change the dosage or stop taking the medication midway, the side effects will likely become more pronounced and your symptoms will likely suddenly worsen.
Be sure to follow your doctor's instructions regarding the use of this medication.

If blisters or sores appear, see a doctor immediately. If the blisters or sores are severe, toxic epidermal necrolysis may be suspected and immediate treatment similar to that for a burn will be required, and medical examination is required.
Dehydration, electrolyte abnormalities, and nutritional disorders are likely to occur, so intravenous fluids may be administered.
In addition, if you experience systemic symptoms such as high fever or fatigue, mucocutaneous ocular syndrome may be suspected. These types of drug rashes can become severe and life-threatening, so please see a doctor as soon as possible.

(1)Corrick F, Anand G. Question 2: Would systemic steroids be useful in the management of Stevens-Johnson syndrome?. Arch Dis Child. 2013; 98:828.
(2)Sekula P, Dunant A, Mockenhaupt M, et al. Comprehensive survival analysis of a cohort of patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2013; 133:1197.

Source: "EBM: A book that explains correct treatment" Information about the book "EBM: A book that explains correct treatment"

Japanese:

どんな病気でしょうか?

●おもな症状と経過
　薬の副作用によって、皮膚に発疹(ほっしん)がおこるものを薬疹(やくしん)といいます。そのほとんどは、アレルギー反応によるものです。
　薬を使い始めてから、10日前後で発症することが多いのですが、数週間や半年以上たってから症状がでることもあります。
　薬疹によってできる皮膚の症状に特徴はなく、いろいろな色（赤色、赤紫色）や形があり、水ぶくれができることもあります。とくに、全身に小さな赤い発疹が多くでるタイプ（紅斑丘疹型薬疹(こうはんきゅうしんがたやくしん)）や、赤い円形が平べったく盛り上がるタイプ（多形滲出性紅斑(たけいしんしゅつせいこうはん)）が多くみられます。
　多形滲出性紅斑タイプの発疹では、まれに、生命にかかわる重い合併症がおこります。たとえば、「皮膚粘膜眼(ひふねんまくがん)症候群（スティーブンス・ジョンソン症候群）」では、高熱や全身のだるさ、のどの痛みなどを伴うことがあり、さらに口のなかや目、陰部などの粘膜にも発疹ができます。水疱(すいほう)やびらんなど皮膚がはがれた面積が10パーセント以下のものをさし、それ以上にひろがったものは「中毒性表皮壊死融解症(ちゅうどくせいひょうひえしゆうかいしょう)（ライエル症候群あるいはTEN型薬疹）」といいます。全身にやけどをしたような灼熱感(しゃくねつかん)とチクチクした痛みを伴う紅斑が発症して全身に広がり、ただれ（びらん）ができます。これらの場合は、早急に医師の診察を受ける必要があります。
　なお、外用薬に対するアレルギー反応は、「かぶれ（接触皮膚炎）」といい、薬疹には含まれません。

●病気の原因や症状がおこってくるしくみ
　薬に対して、体内の免疫細胞がアレルギー反応を記憶してしまうこと（感作(かんさ)）が原因です。ふつう、感作には2週間かかります。その後、再び同じ薬が体内に入ると、早ければ数分（即時型）、遅くとも2～3日（遅延型）のうちに、アレルギー反応が引きおこされます。即時型ではじんましん（赤いみみずばれで、かゆみがある）やショック反応（けいれんをおこし、失神状態になる）、遅延型ではいろいろなタイプの皮膚症状がおこります。
　ある薬で薬疹ができた場合、次に同じ薬を飲んだり、注射を受けたりすると、再発します。また、薬疹をおこした薬と化学構造が似ている場合も、同じようにアレルギー反応をおこす可能性があります。薬疹を引きおこす薬は、人によって異なります。なお、発疹の形によって、原因となる薬を判別することはできません。
　このほか、薬疹のなかには特殊なタイプもあります。同じ薬を飲むたびに同じ場所だけが赤くなって、やがて黒っぽいシミ（色素沈着）に変わるものを「固定薬疹」、日光にあたる部分の皮膚になんらかの症状がでるものを「光線過敏型薬疹」といいます。

●病気の特徴
　薬疹のなかでも重症の「皮膚粘膜眼症候群」の罹患率(りかんりつ)は、人口100万人あたり年間1～6人、「中毒性表皮壊死融解症」は年間0.4～1.2人とされています。
　よくみられる病気ではありませんが、「皮膚粘膜眼症候群」の死亡率は6～10パーセント、「中毒性表皮壊死融解症」は20～30パーセント程度と推定されているため、このような症状がみられた場合には迅速な対応が必要です。

よく行われている治療とケアをEBMでチェック

［治療とケア］疑わしい薬剤の使用を中止する
［評価］☆☆
［評価のポイント］　臨床研究は見あたりませんが、薬疹と考えられた場合は、すぐに疑わしい薬剤の使用を中止します。そのまま放置して使いつづけると、症状がひどくなる可能性があります。

［治療とケア］軽症の場合では抗ヒスタミン薬の内服を行う
［評価］☆☆
［評価のポイント］　抗ヒスタミン薬が発疹を消失させるという臨床研究は見あたりませんが、この薬の効果は専門家の経験や意見によって支持されています。

［治療とケア］軽症の場合では副腎皮質(ふくじんひしつ)ステロイド薬(やく)の外用を行う
［評価］☆☆
［評価のポイント］　副腎皮質ステロイド薬が発疹を消失させるという臨床研究は見あたりませんが、この薬の効果は専門家の経験や意見によって支持されています。

［治療とケア］重症の場合では原因薬剤以外の薬剤も使用を中止する
［評価］☆☆
［評価のポイント］　臨床研究は見あたりませんが、重症の場合は疑わしい薬のほかにも、薬の使用を控えるべきです。症状がひどくなる可能性があります。

［治療とケア］重症の場合では早期にステロイド大量療法を行う
［評価］☆☆
［評価のポイント］　ステロイド大量療法とは、炎症を早急に抑える必要がある場合に、副腎皮質ステロイド薬を大量に集中的に使って治療する方法です。この治療で効果があがれば、治療期間や入院期間が短くなり、副腎皮質ステロイド薬の副作用を軽減させることができます。
　重症な薬疹の場合に対する副腎皮質ステロイド薬の内服治療は、「効果がある」という臨床研究と「有害である」という臨床研究があります。どちらも信頼性の高い臨床研究の結果ですが、それらの臨床研究より、さらに信頼性の高いランダム化比較試験で認められたものではありません。(1)(2)

［治療とケア］重症の場合では全身状態を改善させるために輸液を行う
［評価］☆☆
［評価のポイント］　臨床研究は見あたりませんが、この治療の効果は専門家から支持されています。重症の場合では傷ついた皮膚から水分や電解質（細胞が働くために必要なナトリウム、カリウム、カルシウムなど）が失われやすく、生命にかかわるため、適切な輸液は基本として必要な治療です。

［治療とケア］水ぶくれ、ただれが激しい場合は熱傷（やけど）治療に準じた治療を行う
［評価］☆☆
［評価のポイント］　水ぶくれやただれがひどいような重症の場合では、傷口から細菌が入り合併症をおこす可能性があります。このような場合は、やけどの場合と同じように、医師による治療と管理が必要です。迅速に病院で診察を受けてください。

よく使われている薬をEBMでチェック

抗ヒスタミン薬
［薬名］ゼスラン／ニポラジン（メキタジン）
［評価］☆☆
［薬名］ポララミン（d-クロルフェニラミンマレイン酸塩）
［評価］☆☆
［評価のポイント］　薬疹に対して、抗ヒスタミン薬が発疹を消失させるという臨床研究は見あたりませんが、この薬の効果は専門家の経験と意見によって支持されています。

副腎皮質ステロイド外用薬
［薬名］マイザー（ジフルプレドナート）
［評価］☆☆
［薬名］アンテベート（ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル）
［評価］☆☆
［薬名］フルメタ（モメタゾンフランカルボン酸エステル）
［評価］☆☆
［評価のポイント］　薬疹に対して、副腎皮質ステロイド薬が発疹を消失させるという臨床研究は見あたりませんが、この薬の炎症を抑える効果は専門家の経験や意見によって支持されています。

ステロイド大量療法
［薬名］ソル・メドロール（メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム）
［評価］☆☆
［薬名］プレドニン／プレドニゾロン（プレドニゾロン）
［評価］☆☆
［薬名］リンデロン（ベタメタゾン）
［評価］☆☆
［評価のポイント］　ステロイド大量療法では、一般的に、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムをゆっくり点滴静脈注射する治療を3日間続けます。効果が出れば、以降はプレドニゾロンやベタメタゾンを服用します。重症の薬疹に対する副腎皮質ステロイド薬の内服薬治療は、「効果がある」という臨床研究と「有害である」という臨床研究があります。どちらも信頼性の高い臨床研究の結果ですが、それらの臨床研究よりさらに信頼性の高いランダム化比較試験で認められたものではありません。

輸液
［薬名］症状に応じて選択する
［評価］☆☆
［評価のポイント］　信頼性の高い臨床研究はありませんが、症状に応じて輸液が必要となることは専門家から支持されています。

総合的に見て現在もっとも確かな治療法
疑わしい薬剤を中止する
　薬疹と考えられた場合、疑わしい薬剤を早期に中止することが、もっとも重要です。一般的に、発疹が軽度であれば、薬剤を中止するだけで、自然に治癒するのを待ちます。また、薬疹の原因と考えられた薬物は、以後、絶対に使わないように注意することが大切です。

症状がやや強い場合は、抗ヒスタミン薬を
　ヒスタミンは、アレルギーをおこすと体内で放出される物質の一つです。この作用を抑える抗ヒスタミン薬などの内服薬や、炎症を抑える副腎皮質ステロイド外用薬（塗り薬）は、アレルギー反応を抑える働きをします。

症状がひどい場合は、すべての薬剤を中止し、ステロイド大量療法を
　重症の場合は、原因となった薬だけでなく、すべての薬剤の使用を中止します。
　さらに、ステロイド大量療法を行い、炎症を迅速に抑えます。ステロイド大量療法で効果があがれば、その後は、内服の副腎皮質ステロイド薬を用い、医師の指示にしたがって減量していきます。
　副腎皮質ステロイド内服薬は非常に効きめのよい薬ですが、服用が長期間にわたると、副作用がでやすい薬です。このため、症状を確認しながら、医師の判断で少しずつ薬の量を減らしていきます。
　もし、途中で自分勝手に薬の量を変えたり、飲むのをやめたりした場合、副作用だけが表面に強く現れて、急に症状が悪化する可能性が高くなります。
　この薬の使用については絶対に医師の指示を守るよう注意してください。

水ぶくれやただれが現れた場合は、早急に医師の診察を
　水ぶくれ、ただれが重症である場合は、中毒性表皮壊死融解症が疑われ、ただちに熱傷（やけど）治療と同じような治療が必要となり、医師の診察を必要とします。
　脱水・電解質異常・栄養障害がおこりやすいため、輸液を行うこともあります。
　また、高熱やだるさなどの全身症状を伴う場合は皮膚粘膜眼症候群が疑われます。これらのタイプの薬疹は、重症化して生命にかかわることになりかねませんので、一刻も早く受診してください。

出典　法研「EBM 正しい治療がわかる本」EBM 正しい治療がわかる本について　情報

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