Pepsin

A typical digestive enzyme found in the gastric juice of vertebrates, it is one of the aspartic acid proteases (acid proteases). There are three types, A, B, and C, but pepsin usually refers to pepsin A, which is the main component. B has narrower (higher) specificity than A. The official name of C is gastricsin, and its specificity is narrower than A and B. Its presence in gastric juice was first confirmed by the Italian Spallanzani in 1783, and it was named by the German Schwann in 1836. This was the first time that an enzyme was named. In 1930, Northrop of the United States (who won the Nobel Prize in Chemistry in 1946) was the first to crystallize it as a protease (the second enzyme after urease). The precursor pepsinogen was discovered in the 1880s by John Newport Langley (1852-1925) and crystallized in 1938 by Roger M. Herriott (1908-1992).

In pigs, pepsin A is secreted from the chief cells of the gastric mucosa (fundus gland) as pepsinogen, which has 371 amino acids, and then, under the acidic conditions of gastric juice, either autocatalytically or by existing pepsin, a propeptide with 44 amino acids is cleaved from the amino terminus to 327 amino acids, resulting in pepsin with a molecular weight of approximately 32,700. However, it is considered heterogeneous because of its intense autolysis. The cleaved propeptide inhibits pepsin. The complete amino acid sequence of pepsin was revealed in 1973. According to this, a phosphate is bound to the 68th serine, and there are three disulfide bonds (S-S bonds). Since it contains many acidic amino acids and very few basic amino acids, its isoelectric point is around pH 1. Furthermore, the three-dimensional structure of the molecule was revealed in 1975 by X-ray analysis with a resolution of 2.7 angstroms (Å). According to this, the active site is a cleft into which the protein or polypeptide chain to be hydrolyzed fits, and the subsite is made up of seven residues, S4-S'3. It recognizes and captures seven amino acid residues of the substrate protein or peptide. In the central active site, there are two aspartic acids (Asp-32, Asp-215) and serine Ser-72, which act together to hydrolyze the protein through an amino-enzyme intermediate, i.e., the peptide bond is broken down. Pepsin has an optimum pH of around 2, so it only works in acidic conditions such as in the stomach, and is inactive in neutral conditions. It breaks down many proteins, but it rarely releases amino acids. Although its specificity is not very strict, it breaks peptide bonds between two aromatic amino acids, such as tyrosine and phenylalanine, the most quickly. Bonds between acidic amino acids and hydrophobic amino acids (isoleucine, leucine, methionine, etc.) are also often broken. It also catalyzes the hydrolysis of peptide bonds and ester bonds, as well as transpeptidation and the formation of peptide bonds.

In addition, an enzyme similar to gastric pepsin has been found in the Penicillium genus of mold and is called penicillopepsin. Furthermore, pepsin in urine is called uropepsin. There are more than 30 other types of pepsin.

Pepstatin, a small molecule produced by actinomycetes, is a strong inhibitor of this group of pepsins and suppresses stomach ulcers. The β-secretase involved in Alzheimer's disease is also a member of the pepsin family, and it has been revealed that this is the same as BACE-1. In 2003, it was discovered that green tea catechins inhibit the activity of BACE-1. This is great news as it means that it is now possible to prevent Alzheimer's disease.

[Koji Nomura]

"Fundamentals and Clinical Practice of Pepsin" edited by Akima Miyoshi and Yutaka Matsuo (1974, Shinjuku Shobo) " "Effects of H2 Receptor Antagonists and Their Problems" edited by Keiji Oe et al. (1992, Igaku Tosho Publishing) "Proteins: Three-dimensional Structure and Medical Applications" by Perutz, translated by Reiko Kuroda (1995, Tokyo Kagaku Dojin)

Source: Shogakukan Encyclopedia Nipponica About Encyclopedia Nipponica Information | Legend

脊椎(せきつい)動物の胃液に含まれている代表的な消化酵素で、アスパラギン酸プロテアーゼ（酸性プロテアーゼ）の一つ。A、B、Cの3種があるが、通常ペプシンといえば主成分であるペプシンAをさす。BはAよりも特異性が狭い（高い）。Cの正式名はガストリシンgastricsinで、特異性はA、Bより狭い。1783年イタリアのスパランツァーニが胃液中に存在を初めて確認、1836年ドイツのシュワンが命名した。これが酵素中最初の命名となった。1930年アメリカのノースロップ（1946年ノーベル化学賞受賞）がプロテアーゼとして最初に結晶化した（酵素としてはウレアーゼに次いで2番目）。前駆体のペプシノゲンは、1880年代にラングレーJohn Newport Langley（1852―1925）により発見され、1938年ヘリオットRoger M. Herriott（1908―1992）により結晶化された。

　ペプシンAはブタの場合、胃粘膜（胃底腺(せん)）主細胞からアミノ酸数371のペプシノゲンとして分泌され、これが胃液の酸性条件下で自己触媒的に、あるいは既存のペプシンによってアミノ末端からアミノ酸数44のプロペプチドを切り離して327とし、分子量約3万2700のペプシンとなる。ただし、自己消化が激しいので不均一とされている。切り離されたプロペプチドはペプシンを阻害する。ペプシンの全アミノ酸配列は、1973年に明らかにされた。これによると、68番目のセリンにはリン酸が結合しており、またジスルフィド結合（S‐S結合）が三つある。酸性アミノ酸を多く含むのに対して塩基性アミノ酸はごくわずかなために、等電点は水素イオン濃度指数（pH）1付近である。さらに、分子の立体構造も、1975年に分解能2.7オングストローム（Å）のX線解析により明らかにされた。これによると、加水分解されるタンパク質やポリペプチド鎖のはまり込む裂け目（クレフトcleft）が活性部位としてあり、そのサブサイトはS4-S'3の7残基分になっている。基質になるタンパク質やペプチドの7残基のアミノ酸を認識してくわえ込む。この中央部の活性部位にアスパラギン酸二つ（Asp-32、Asp-215）とセリンSer-72があって、これらの共同作用によりアミノ‐酵素中間体を経て加水分解が進む、つまりペプチド結合が切られる。ペプシンの至適pHは2前後なので、胃の中のように酸性のときだけ作用し、中性では活性がない。多くのタンパク質を分解するが、アミノ酸を遊離することはまれである。特異性はあまり厳密ではないが、チロシンやフェニルアラニンなどの二つの芳香族アミノ酸の間のペプチド結合がもっとも速く切断される。酸性アミノ酸と疎水性アミノ酸（イソロイシン、ロイシン、メチオニンなど）の間の結合もよく切断される。また、ペプチド結合やエステル結合の加水分解のほか、ペプチド転移反応やペプチド結合の形成も触媒する。

　なお、胃液ペプシンによく似た酵素がペニシリウム属のアオカビからみいだされ、ペニシロペプシンとよばれている。さらに、尿中のペプシンはウロペプシンとよばれている。その他、30を超えるペプシンの仲間がある。

　放線菌のつくる低分子のペプスタチンなどは、これら一群のペプシンに対する強力な阻害剤で、胃潰瘍(いかいよう)を抑制する。アルツハイマー病におけるβ(ベータ)-セクレターゼもペプシンの仲間で、これがBACE-1と同一であることが明らかになっている。2003年、緑茶カテキンが、BACE-1の活性を阻害することが明らかになった。アルツハイマー病の予防が可能になることになり、これは大きな朗報といえよう。

［野村晃司］

『三好秋馬・松尾裕編『ペプシンの基礎と臨床』（1974・新宿書房）』▽『大江慶治他編『H2受容体拮抗剤の諸作用とその問題点』（1992・医学図書出版）』▽『ペルツ著、黒田玲子訳『タンパク質――立体構造と医療への応用』（1995・東京化学同人）』

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