Immunity (English spelling)

Japanese: 免疫 - めんえき（英語表記）immunity

The word "immunity" in "immunity" was originally used as in tax exemption, meaning to avoid paying taxes, or exemption from military service, meaning to be free from some obligation. However, in the early modern period, this word was brought into the medical field and became "immunity" to mean escaping epidemics, and further came to be used to mean to avoid or prevent infections from bacteria or viruses. From the perspective of today's life sciences, immunity is positioned as an important factor in the body's defense mechanism. The study that seeks to elucidate immune phenomena is called immunology.

[Kimi Tsuji]

History of Immunology

Since ancient times, it has been widely known through experience that patients who have been infected with a certain pathogen and have recovered from it have resistance to the exact same pathogen. For example, in ancient Greece, when the plague raged and caused many deaths one after another, it is said that only those who had already contracted the plague and had recovered nursed the sick. In the 15th century, in China and Arab countries, attempts were made to prevent the disease from becoming serious by inoculating smallpox patients with pus or by powdering the scabs and having them inhale them. In the 18th century, the British physician E. Jenner discovered that milking women infected with cowpox (a disease that causes smallpox in cows) did not contract smallpox, and succeeded in preventing smallpox by artificially inoculating humans with cowpox. That is, on May 14, 1796, an 8-year-old cowboy was inoculated with cowpox, artificially immunizing him and making him immune to smallpox (this is called acquired immunity). To commemorate Jenner's achievement, the French bacteriologist Ludwig Pasteur coined the word "vaccination" for this "vaccination procedure." This was named after the vaccinia virus (vacca means cow), the source of the cowpox used as an immunogen.

Furthermore, at the end of the 19th century, R. Koch and Pasteur isolated pathogenic microorganisms and were able to culture them in pure form, which led to the elucidation of the causes of infectious diseases. This was accompanied by the development of preventive methods for chicken cholera, anthrax, rabies, and other diseases. In 1881, Pasteur proposed the concept of immunity known as the "never again phenomenon," which states that if a person is lucky enough to recover from an infectious disease, they will not contract the same disease again. Today, research at the molecular level has progressed and many things have been elucidated, but at the time, it was not clear what mechanism caused this never again phenomenon, and the cell theory and humoral theory were in conflict. It is said that the Russian bacteriologist E. Metchnikoff was the first to propose today's idea of cellular immunity, and he argued that the phagocytic function of cells plays an important role in immune phenomena based on his research results.

In 1890, German bacteriologists E. von Behring and Kitasato Shibasaburo discovered that antitoxins against diphtheria and tetanus bacteria were present in human serum, making clear that antibodies are the basis of immunity. Since then, serology (antigen-antibody reactions) has entered its golden age. Serum reactions were initially thought to be antibody reactions against bacteria, but it was soon proven that serum reactions occur not only against pathogenic microorganisms, but also against proteins such as egg white and animal serum. As a result, any substance that causes some kind of immune reaction and produces antibodies came to be referred to as an antigen. Through this history, the foundations of 20th century immunology were built, and it has developed into the amazing progress that modern immunology is making today.

[Kimi Tsuji]

The formation of immunity and its constituent factors

Generally, when an organism that has an immune response encounters something that is not its own, that is, some kind of foreign substance (called non-self), it recognizes it as an antigen and a wide range of complex mechanisms are activated within the body. A specific reaction occurs against the foreign substance, resulting in an antigen-antibody reaction. This reaction can be either beneficial or detrimental to the organism, but all serve as the organism's defense reaction. Looking at this from the perspective of the organism's resistance, there is immunity that is possessed from birth (natural immunity) and immunity that is acquired only after exposure to an antigen (acquired immunity). The correspondence between antigens and antibodies is strictly specific, and is often likened to the relationship of a key and a keyhole.

The immune system (a series of immune phenomena) can be simplistically divided into two types, cellular and humoral, depending on the subject of the immune response. In simple terms, lymphatic cells play a key role in the former, while antibody molecules play a key role in the latter. Generally, these two types of reactions occur, and a normal immune response in the body is established. The central organs of the immune system are the thymus, bone marrow, lymph nodes, and spleen, and there are an astronomical number of lymphocytes, approximately 10 ¹² (1 trillion), and antibody molecules, approximately 10 ²⁰ , circulating throughout the body. In addition, since there can be an infinite number of antigens, it is thought that an infinite number of types of antibodies are produced in response to them. Advances in immunology are gradually revealing how each specific immune response is established. This immune system is often compared to an orchestra consisting of a conductor and individual players. In other words, the director (the immune response) and the individual responsible parties (lymphocytes and antibody molecules) each perform their respective functions, and by coordinating with the whole, better harmony is maintained.

Cell groups responsible for or related to immunity consist of lymphoid cells, plasma cells, reticuloendothelial cells, and myeloid cells, and lymphoid cells are further classified into T cells, B cells, NK cells, etc. T cells are further subdivided into suppressor T cells, helper T cells, delayed-type reactive T cells, and killer T cells. These cell groups can also be functionally classified in various ways based on specific substances on the cell surface or monoclonal antibodies. Antibodies are produced by antibody-producing cells in the lymphoid system and belong to the globulin proteins in serum. Five types of immunoglobulins have been identified: A, G, M, D, and E, each of which has its own specific function.

[Kimi Tsuji]

CD classification and immunity

The International Workshop on Human Leucocyte Differentiation Antigens was held in 1982, and the CD (Cluster of Differentiation) classification came into use. Initially, the CD classification was, as the name suggests, intended to classify antibodies against leucocyte surface antigens, but now it includes antibodies against cell surface antigens or molecules. Therefore, not all CD antigens are related to immunity.

For example, CD1, 2, 3, 4 are associated with T cell systems; CD10, 19, 20, 21 with B cell systems; CD13, 14, 15 with myeloid and monocyte systems; CD9, 31, 36, 41 with platelets; CD12, 44, 45, 46 with NK cells; CD105, 106, 109, 140 with vascular endothelial cells; CD11, 18, 29, 43 as adhesion molecules; and CDw137 as a cytokine (biologically active substance) receptor.

[Kimi Tsuji]

Antigen Recognition and Presentation

Rapid advances in fields such as molecular genetics and cell engineering have led to elucidation of the mechanisms of immune responses, and have revealed how antigen-antibody reactions occur when a living body comes into contact with an antigen.

When a foreign antigen invades the body, it is ingested by antigen-presenting cells (APCs) such as macrophages, processed intracellularly, and broken down into polypeptides (consisting of several to a dozen amino acids). It then binds three-dimensionally to the host's MHC (Major Histocompatibility Complex, Major Histocompatibility Antigen; in humans, HLA = Human Leucocyte Antigen) class II molecules (see the chapter on immune responses and genetic control below), and this antigen molecule binds to the T cell receptor (TCR) on helper T cells (CD4 positive T cells) to complete antigen recognition. Meanwhile, endogenous antigen peptides undergo intracellular processing while being transported to the endoplasmic reticulum, bind to MHC class I molecules, are presented on the cell surface, and are recognized by killer T cells (CD8 positive T cells).

[Kimi Tsuji]

Cell adhesion molecules and immunity

Cell adhesion molecules (a general term for molecules that are responsible for adhesion between cells or between cells and extracellular matrix proteins) are necessary for maintaining homeostasis between cells in the body. In the immune system, adhesion between cells is necessary for the migration of lymphocytes and neutrophils, and for the antigen recognition process of T cells mentioned above.

[Kimi Tsuji]

Immune response and genetic regulation

Living organisms have immune responses to certain antigens, which are controlled by genetics. This was known through experiments with mice, but research into the H-2 gene region of mouse chromosome 17 has progressed with respect to immune responses to various antigens, including synthetic polypeptide antigens, and the existence of specific genes has been proven. These are called "immune response genes." It has also become clear that immunoglobulins, which are antibodies, also have antigenicity, and the antigen specificity of immunoglobulins, as demonstrated by alloimmunization, is called an "allotype." Currently, genetic research into immunoglobulins is being conducted using the genetic polymorphism of these allotypes as an indicator. It has been proven that human immune response genes are linked to HLA genes, and the HLA gene group of the HLA antigen, which is the human major histocompatibility complex (MHC), is located on the short arm of chromosome 6, and most of the regions of the entire gene have been elucidated. In general, the HLA gene group is divided into classes I, II, and III, and it is known that class I has A, B, and C genes, and class II has DR, DQ, and DP genes, and it has become clear that they have biological significance in human life phenomena. For example,
(1) The success of organ transplants depends on the degree of match of HLA antigens between the donor and recipient.
(2) Because there is a strong correlation between HLA antigens and diseases, this information will be useful in determining predisposition to, differential diagnosis, treatment, prognostic factors, and prevention of diseases, as well as in elucidating the genetic causes of intractable diseases.
(3) HLA antigens are polymorphic and have anthropological differences, so they can be used in anthropological research, such as investigating the origins of races.
(4) In forensic medicine, it is used as a powerful means of personal identification, such as in parent-child testing.

[Kimi Tsuji]

History of immunology and antibody production

As mentioned before, a specific immune response occurs against a certain antigen, that is, antibodies are produced specifically, but the mechanism by which this occurs has not yet been fully elucidated. Various hypotheses have been proposed in the past. Let us briefly touch on the history of hypotheses in immune theory. These hypotheses are currently divided into two major categories. One is the "command theory" proposed by F. Haurowitz of the United States and others, and the other is the "clonal selection theory" proposed by F.M. Barnett of Australia. In other words, the former is that the antigen itself issues direct commands to the cells that produce antibodies, which can be called a made-to-order method. The latter is that antibodies are already present in the cells that produce antibodies, but the antigen selects the cells that produce the corresponding antibodies and promotes the division and proliferation of the cells, which can be called a ready-made method. Historically, the precursor to the "selection theory" is the "side chain theory" proposed by Ehrlich P., a German serological bacteriologist, in 1900. This is the idea that living cells have side chains that can respond to antigens. In other words, if a side chain that corresponds to a certain antigen is present, the antigen will bind to the cell and the bound substance will leave the cell. This causes damage to the cell membrane, but the cell will create the same side chain to repair the damage and release it outside the cell membrane. These released side chains are considered to be antibodies, which is in a sense based on the selection theory. In 1971, immunologist N. K. Jahn (binational in the UK and Denmark) put forward the "network theory," and this idea is widely accepted along with Barnett's clonal selection theory.

Various hypotheses were subsequently supported by many research results, and the mechanisms of immune responses and antibody production were clarified through techniques in molecular genetics and molecular immunology.

For the immune system to recognize a foreign antigen and initiate a specific immune reaction or response, the involvement of two factors is required: T cell antigen receptors (see the previous chapter on antigen recognition and presentation) and antibodies - immunoglobulins. Generally, the B cell lineage is responsible for antibody production (T cells are responsible for cellular immunity), which are produced from hematopoietic stem cells in the bone marrow, differentiate and mature further. B cells directly recognize antigens through receptors on their surface, and also present the antigen to T cells. B cells that recognize antigens then differentiate into plasma cells and produce antigen-specific antibodies.

Furthermore, by genetically manipulating immunoglobulins using genetic engineering techniques, it has become possible to create antibodies for various purposes (such as human antibodies), and clinical administration with minimal side effects has begun.

[Kimi Tsuji]

Types and classification of immune responses

There are several types of immune responses: (1) innate immunity and adaptive immunity, (2) cellular immunity and humoral immunity, and (3) high immune response and low or absent immune response (also known as immunodeficiency).

Immune response abnormalities can be divided into immune hyperactivity and immune deficiency, depending on the strength of the immune response. When all factors involved in the immune response overreact, it becomes immune hyperactivity, which can result in allergies, for example. On the other hand, when there is a reduced immune response or no immune response at all, it is called immune deficiency. Immunodeficiency is classified into various immunodeficiency diseases or immunodeficiency disorders, depending on the defective gene (missing molecule) and clinical symptoms. For example, gene therapy has been performed successfully to insert the defective ADA gene for adenosine deaminase deficiency (ADA deficiency). It is hoped that in the future gene therapy will involve the insertion of various defective genes, suppressing genes, promoting genes, etc. into the human body.

The mainstream of immunology today is its positioning from the standpoint of host defense reactions. When considering the mechanisms by which an organism maintains life, a distinction is made between immune reactions that are beneficial to the organism and immune reactions that are detrimental, but in reality, the host defense reactions are caused by a complex intertwining of these two. Below, we will discuss the different types of immunity in host defense reactions.

[Kimi Tsuji]

Allergy (tissue damage caused by immune reaction)

When an immune reaction occurs that works against the body's defenses and causes some kind of damage to the body's tissues, this is generally called an allergy (hypersensitivity). In other words, an allergy occurs when an antigen enters the body, causes some kind of immune reaction (this is called sensitization), and then encounters the antigen again, causing a secondary reaction that acts against the body. In the past, this secondary reaction that occurred within a few minutes to 30 minutes was called immediate type, and one that took a long time, 2 to 4 days, was called delayed type, but later it came to be classified into types I to V.

[Kimi Tsuji]

Autoimmune

It was thought that the body would not have an immune response to its own components, but in fact, contrary to this basic principle, it has been found that the body does have an immune response to its own components. This is called an "autoimmune disease." Historically, it was first discovered in 1907 by WF Donath of the Netherlands and Landsteiner of Austria, who discovered that the serum of patients with paroxysmal cold hemoglobinuria destroys their own red blood cells. Representative examples of autoimmune diseases include Hashimoto's disease, pernicious anemia, myasthenia gravis, juvenile diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, and dermatomyositis, most of which are designated as intractable diseases by the Ministry of Health, Labor and Welfare.

[Kimi Tsuji]

Tumor Immunology/Cancer Immunology

In the mid-20th century, during cancer transplantation experiments, it was discovered that when tumors were created in a certain strain of mouse using methylcholanthrene or other drugs, and the tumors were somehow reduced, removed, or cured, transplantation of the same tumors did not succeed. This was thought to be due to some kind of immune reaction occurring in the body. The antigens that induce this resistance were named tumor-specific transplantation antigens (TSTAs) or tumor-specific antigens (TSAs). Later, in 1970, Barnett introduced the idea of immunological surveillance, explaining that cancer can develop and grow if a tumor is able to escape from the immunological surveillance mechanism and grow. However, this point has not yet been fully elucidated. In addition, American surgeons TC Everson and WH Cole reported a compilation of 176 cases around the world in which patients who were definitely diagnosed with cancer between 1900 and 1960 had their cancers regress or be cured naturally without any treatment, and hypothesized that some factor in body fluids was involved in the immune system. Furthermore, as the number of successful organ transplants and long-term survival cases increases, it has been reported that malignant tumors occur frequently after transplants. Cancer immunotherapy, which can be either specific or non-specific, has been introduced to combat cancer along with surgery, radiation, and chemotherapy, and has proven effective. In the future, it is expected that the introduction of new technologies will further elucidate and put into practical use tumor immunity, and gene therapy and custom-made cancer treatments in particular will be implemented.

[Kimi Tsuji]

Transplantation Immunology

A donor and a recipient are always necessary for a transplant. Transplant immunity is divided into the following four types based on the genetic differences between the donor and the recipient:

[1] Autologous transplantation (autotransplantation): When a tissue is transplanted into oneself, no immune reaction (rejection reaction) occurs.

[2] Syngeneic transplantation In transplants between identical twins, for example, the donor and recipient are different individuals, but they are genetically identical, so no rejection reaction occurs.

[3] Allogeneic transplantation: Transplants between people of the same species (e.g., humans) but genetically different from one another, so rejection occurs. Cellular immunity is thought to be the main factor.

[4] Xenotransplantation Transplants between different species (e.g. dogs and pigs, monkeys and humans, etc.) are thought to be mainly mediated by humoral immunity. Due to an absolute shortage of donor human organs, research into the clinical application of xenotransplantation and regenerative medicine is active.

Generally speaking, when people talk about transplantation, they are referring to allogeneic transplantation (3). To make this successful, the following two points are particularly important:

(1) Tissue compatibility testing This is a test to minimize the genetic differences between donor and recipient, and to minimize the risk of rejection, which is detrimental to the body. In humans, the closer the match is between HLA-A, B, C, D, DR, and DQ antigens, the higher the success rate of the transplant. HLA antigens function as transplant antigens in organ transplants, and also provide clues for elucidating disease susceptibility (specifically, important factors in pursuing the predisposition, cause, diagnosis, treatment, prognosis, and prevention of diseases) and immune response mechanisms. As mentioned above, the HLA gene is located on the short arm of chromosome 6.

(2) Suppression of transplant immune responses There are specific and non-specific methods for suppressing transplant immune responses (immunosuppression), but both require some means to render the body immunologically unresponsive or close to it. Specifically, immunological tolerance and immunological enhancement are used. This field is also expected to see further development with the introduction of genetic engineering in the future.

[Kimi Tsuji]

Immunohematology

Many factors have contributed to the remarkable progress of surgery today, including the progress of complete blood transfusions, anesthesia, and the prevention of infection through chemotherapy. In 1901, Landsteiner separated blood cells and serum from his own blood and that of five laboratory members, and observed which combinations caused agglutination reactions, thereby classifying today's ABO blood types (named A, B, and C at the time). In 1940, Landsteiner and A. S. Wiener discovered the Rh factor by immunizing rabbits and guinea pigs with rhesus monkey blood cells to obtain antibodies (the research began around 1937 and was published in 1940). Around the same time as this research, in 1939, American researchers P. Levine and RE Stetson obtained a clinical case in which a 25-year-old woman who had stillborn her second child was bleeding and would not stop receiving a blood transfusion from her husband, who was ABO type compatible, causing a severe reaction. This reaction was determined to be due to antibodies, i.e. not ABO type, but immune antibodies due to pregnancy, and was determined to be identical to the Rh blood type, which is now known to be the cause of neonatal hemolysis.

Other blood types discovered for red blood cells include the MN (MNSs) blood type, P blood type, Kell blood type, Lewis blood type, Duffy blood type, etc. As mentioned above, white blood cells also have blood types called HLA, and it is known that platelets and serum also have their own blood types.

[Kimi Tsuji]

Defense mechanisms and immunity of the body, and immunity to infection

The body's defense mechanisms are governed by innate resistance and acquired resistance, and acquired resistance is further divided into specific resistance, which includes cellular and humoral immunity, and non-specific resistance, which is caused by inflammation, interferon, etc. In addition, since infection defense is also a form of biological defense, it is distinguished between those that rely on specific mechanisms and those that rely on non-specific mechanisms. In addition to cellular and humoral immunity, infection defense mechanisms that rely on both are also established.

When it comes to maintaining homeostasis in biological reactions, we must consider immune responses in a broad sense. In other words, there are many research topics, such as stress and immunity, nutrition and immunity, sports and immunity, mental health and immunity, lifestyle habits and immunity, Chinese medicine treatment and immunity, the nervous system and immunity, overwork and immunity, and hormones and immunity.

Vaccinations are a means of preventing the onset or onset of infection, and are an important area for the future of medicine (especially preventive medicine), and in this regard, various new technologies are being introduced through the development of genetic engineering. There are active and passive immunizations. Active immunization involves injecting an antigenic substance or its pathogen to actively induce an immune response in order to prevent infection, and in principle it takes time for the effect to appear. Passive immunization refers to the administration of antisera, etc., which is effective immediately but can cause side effects. Another type of passive immunization is immunization at the cellular level using sensitized lymphocytes. This field is expected to develop further in the future with the introduction of new cell engineering techniques.

As mentioned above, immunology has progressed from classical serology to modern immunology, and currently research is progressing rapidly in conjunction with genetic engineering, cell engineering, etc. Specifically, we are on the verge of making further progress in the fields of theories of antigen-antibody reactions, host defense mechanisms, molecular genetics, and immune cell interactions.

[Kimi Tsuji]

"Introduction to Immunology" by Yamamura Yuichi, Tada Tomio, et al. (1980, Iyaku no Monsha)" ▽ "Medical Immunology" by Kano Kyoichi (1980, University of Tokyo Press)" ▽ "Introduction to Immunology - From ABC to Central Themes" by Kano Kyoichi (1980, University of Tokyo Press)" ▽ "Medical Immunology" by Kikuchi Kokichi, Mori Michio, et al. (1981, Nanzando)" ▽ "Transplantation Science - From the Molecular Level to the Organ Level" edited by Tsuji Kumi (1986, Bunkodo) ▽ "Adhesion Molecules - Coordinators of the Immune Response" by Kamide Toshimitsu (1995, Chugai Igakusha) ▽ "Cytokines" 2nd Edition edited by Kasakura Shinpei (1997, Nihon Igakukan) ▽ "CD Classification Handbook - International Classification of Cell Membrane Differentiation Antigens 1996" Supplementary Edition edited by the Japanese Society of BRM (1998, Gan to Kagakusha) ▽ "Annual Review Immunology 1999" edited by Koichi Kikuchi, Junichi Yada, and Yasushi Okumura (1998, Chugai Igakusha)" ▽ "Xenotransplantation Overview" by Masao Hagiwara and Kumi Tsuji (1998, Nihon Igakukan)" ▽ "Detours in Immunology" edited by Koichi Kikuchi (1998, Medical Review)" ▽ "Immunology Illustrated, 5th Edition, by Ivan Roat et al., supervised translation by Tomio Tada (2000, Nanzando) " ▽ "Genome: A New Approach to Life Information Systems" by Terence A. Brown, supervised translation by Masami Muramatsu (2000, Medical Science International)" ▽ "Standard Immunology" edited by Masaru Taniguchi and Masayuki Miyasaka (2002, Igaku Shoin) ▽ "Standard Immunology, 2nd Edition, by Yoshiro Kobayashi et al. (2003, Maruzen)"

Source: Shogakukan Encyclopedia Nipponica About Encyclopedia Nipponica Information | Legend

Japanese:

免疫の免とは、元来は税を逃れる意の免税とか、兵役から免除される意の免役などとして使われ、なんらかの義務から自由になるという意味をもつ語であった。しかし、近世になるとこの語が医学の領域に持ち込まれ、疫病から逃れる意味の「免疫」となり、さらに細菌またはウイルスなどの感染から免れる、または予防する意味として使用されるようになった。そして今日のライフサイエンス（生命科学）の観点からは、生体防御機構の重要な因子としての位置づけがなされている。なお、免疫現象を解明するための学問を免疫学immunologyとよぶ。

［辻　公美］

免疫学の歴史

古代から経験的に、ある特定の病原体の感染を受け、これから回復した患者は、まったく同じ病原体に対して抵抗性を有することが広く知られていた。たとえば古代ギリシアでは、ペストが猛威を振るって次々に多くの死者を出したとき、すでにペストにかかって、しかも治癒した人のみが病人の看護をしたといわれている。また、15世紀の中国やアラブ諸国においては、天然痘(てんねんとう)（痘瘡(とうそう)）の患者の膿(うみ)を接種したり、あるいはその痂皮(かひ)（かさぶた）を粉末にして吸入させたりして、重症にならないようにするという試みがなされていた。18世紀に入ると、イギリスの医師E・ジェンナーは、牛痘（ウシに痘疹(とうしん)のできる病気）に感染した乳搾りの女性は痘瘡にかからないことを知り、牛痘を人為的にヒトに接種することにより、天然痘を予防することに成功した。すなわち、1796年5月14日、8歳の牧童に牛痘を接種し、人為的に免疫を行い、天然痘に対する免疫を獲得させたわけである（これを獲得免疫という）。フランスの細菌学者L・パスツールは、このジェンナーの業績を記念するため、「種痘操作」に対してワクシネーションvaccinationの語を与えた。これは免疫原として使用した牛痘の元であるワクシニアウイルスvaccinea virus（vaccaはウシの意）の名をとったものである。

　さらに19世紀末には、R・コッホ、パスツールにより病原微生物が分離され、純粋培養ができるようになると、伝染病の原因も明らかとなった。これに伴ってニワトリコレラ、炭疽(たんそ)、狂犬病などの予防法も開発された。そして1881年、一度伝染病にかかっても、さいわいに回復できると、二度と同じ伝染病にかからないという、いわゆる「二度なし現象」とよぶ免疫の概念がパスツールによって提唱された。現在では、分子レベルでの研究が進み、多くのことが解明されたが、当時においては、この二度なし現象がどのような機序（メカニズム）でおこるかは明らかでなく、細胞説と体液説とが対立していた。今日の細胞性免疫の考え方を初めて唱えたのはロシアの細菌学者E・メチニコフといわれ、彼は細胞の貪食(どんしょく)機能の研究結果から、この機能が免疫現象に重要な位置を占めることを主張した。

　1890年、ドイツの細菌学者E・フォン・ベーリングと北里柴三郎(きたさとしばさぶろう)は、ジフテリアおよび破傷風菌に対する抗毒素がヒトの血清中にあることを発見し、免疫の本体が抗体の存在であることを明らかにした。これ以降、血清学（抗原抗体反応）は黄金時代を迎えることとなった。血清反応は、初めは細菌に対する抗体の反応と考えられていたが、やがて、病原微生物に限らず卵白や動物血清などのタンパク質に対しても血清反応がおこることが証明された。この結果、なんらかの免疫反応をおこし、抗体をつくる物質を抗原と総称するようになった。このような歴史を経て、20世紀の免疫学の基礎が築かれたわけであり、今日の驚異的な近代免疫学の進歩へと発展するのである。

［辻　公美］

免疫の成り立ちとその構成因子

一般に免疫反応をおこす生物は、自分のものでないもの、つまり、なんらかの異物（これを非自己という）に出会うとこれを抗原と認識し、その体内に複雑多岐にわたる機構が働く。異物に対しては特異的な反応が生じ、抗原抗体反応がおこるわけである。この反応は、その生体にとってプラスになる場合とマイナスになる場合とがあるが、いずれも生体の防御反応となっている。これを生体の抵抗性という面からみると、生まれながらにして保有するもの（自然免疫）と、抗原にさらされて初めて獲得するもの（獲得免疫）とがある。この抗原と抗体との対応は厳密に特異性があり、これはよく「鍵(かぎ)と鍵穴」の関係に例えられる。

　免疫系（一連の免疫現象）は単純化して考えると、その免疫反応の主体性によって細胞性と体液性（液性）とに二大別され、簡単にいえば前者ではリンパ系細胞、後者では抗体分子が主役をなしている。一般にはこの両者の反応がおき、正常な生体の免疫反応が成立する。免疫系の中枢臓器は胸腺(きょうせん)、骨髄、リンパ節、脾臓(ひぞう)などであり、おおよそリンパ球は10¹²個（1兆個）、抗体分子は10²⁰個という超天文学的な数で全身を回っている。また、抗原は無数に存在しうるため、これに対応して無数の種類の抗体がつくられていると考えられる。免疫学の進歩によって、いかにしてそれぞれの特異的な免疫反応が成り立つかがしだいに明らかにされつつある。この免疫系は、よく指揮者と個々の演奏者とからなるオーケストラに例えられる。つまり、指揮者（免疫反応）と個々の担当者（リンパ球と抗体分子）とがそれぞれの機能を果たしたうえ、全体性との調整によって、よりよい調和を保つというわけである。

　免疫を担当、ないしは免疫に関連する細胞群は、リンパ系細胞、形質細胞、網内系細胞、骨髄系細胞からなり、リンパ系細胞はさらにT細胞、B細胞、NK細胞などに判別される。そしてさらにT細胞は、サプレッサーsuppressorT細胞、ヘルパーhelperT細胞、ディレイドタイプdelayed-type反応性T細胞、キラーkillerT細胞などに細分されている。また、これらの細胞群は、細胞表面の特異物質あるいは単クローン性抗体（モノクローナル抗体）によって種々の機能的な分類が可能となっている。抗体はリンパ系の抗体産生細胞から産生されるが、血清中のグロブリンタンパクに属している。この免疫グロブリンにはA、G、M、D、Eの五つの種類が明らかとなっており、それぞれに特異的な機能を有している。

［辻　公美］

CD分類と免疫

ヒト白血球分化抗原Human Leucocyte Differentiation Antigensに関する国際ワークショップが1982年に開催され、CD（Cluster of Differentiation）分類が用いられるようになった。当初、CD分類は字のごとく、白血球表面抗原に対する抗体の分類を目的としたものであったが、現在では細胞表面抗原または分子に対するものまで含まれる。したがってCD抗原すべてが免疫に関係していない。

　たとえば、T細胞系に関するものとして、CD1、2、3、4など、B細胞系にはCD10、19、20、21など、骨髄球・単球系に対してはCD13、14、15など、血小板にはCD9、31、36、41など、NK細胞にはCD12、44、45、46など、血管内皮細胞にはCD105、106、109、140など、接着分子としてCD11、18、29、43など、サイトカイン（生理活性物質）レセプター（受容体）はCDw137などがある。

［辻　公美］

抗原認識・抗原提示

分子遺伝学、細胞工学などの急速な進歩により免疫反応の機構が解明され、生体が抗原に接したとき、どのようにして抗原抗体反応がおこるか明らかとなってきた。

　外来抗原が生体内に侵入すると、抗原提示細胞Antigen Presenting Cell（APC）であるマクロファージ（大食細胞の一つ）などに食べられ、細胞内で処理され、ポリペプチド（数個～十数個のアミノ酸で構成されている）に分解される。そして宿主のMHC（主要組織適合遺伝子複合体Major Histocompatibility Complex。Major Histocompatibility Antigen。ヒトではHLA＝ヒト白血球抗原Human Leucocyte Antigen）クラスⅡ分子（後述「免疫反応と遺伝制御」の章参照）と立体的に結合し、この抗原分子をヘルパーT細胞（CD4陽性T細胞）上のT細胞レセプターT Cell Receptor（TCR）と結合させ抗原認識を完了させる。一方、内在性抗原ペプチドは、小胞体に運ばれながら細胞内処理過程を経て、MHCクラスⅠ分子と結合し、細胞表面に提現され、キラーT細胞（CD8陽性T細胞）に認識される。

［辻　公美］

細胞接着分子と免疫

細胞接着分子（細胞と細胞または細胞と細胞外の基質タンパクとの接着を担う分子を総称する）は、生体内の細胞どうしの恒常性維持に必要である。免疫系においては、リンパ球、好中球などの遊走とか、前述のT細胞の抗原認識過程において細胞相互の接着現象が必要である。

［辻　公美］

免疫反応と遺伝制御

生体はある抗原に対して免疫反応をおこすが、それは遺伝的支配を受けている。このことはマウスなどの実験を通してわかっていたが、合成ポリペプチド抗原をはじめとする種々の抗原に対する免疫応答に関して、マウスの第17染色体のH‐2遺伝子領域の研究が進み、特定の遺伝子の存在も証明された。これを「免疫応答遺伝子」とよんでいる。また、抗体である免疫グロブリンも抗原性を有することが明らかとなり、同種免疫によって証明される免疫グロブリンの抗原特異性を「アロタイプ」とよんでいる。現在、このアロタイプの遺伝的多型性を指標として免疫グロブリンの遺伝学的研究が進められている。ヒトの免疫応答遺伝子はHLA遺伝子と連鎖することが証明され、ヒト主要組織適合遺伝子複合体（MHC）であるHLA抗原のHLA遺伝子群は第6染色体短腕にあり、全遺伝子のほとんどの領域の解明が終っている。概説すると、HLA遺伝子群はクラスⅠ、Ⅱ、Ⅲがあり、さらにクラスⅠはA、B、C、クラスⅡはDR、DQ、DPなどの遺伝子群を有することがわかっており、ヒトの生命現象に関して生物学的意義を有することが明らかとなっている。たとえば、
(1)臓器移植の成否は、提供者（ドナーdonor）と受容者（レシピエントrecipient）とのHLA抗原の一致度に影響されること
(2)HLA抗原と疾病との間には強い相関があるため、疾病の素因、鑑別診断、治療、予後因子、予防に役だつとともに、難病の遺伝要因の解明に利用できること
(3)HLA抗原は多型性を有し、さらに人類学的な差異があるため、人種の起源の検討などの人類学的研究に利用できること
(4)法医学的には親子鑑定などの個人識別に有力な手段として応用されていること
などである。

［辻　公美］

免疫理論の歴史と抗体産生

ある特定の抗原に対して特異的に免疫反応が生じる、すなわち特異的に抗体が生じることは前に述べたが、これがいかなる機序によるものかについては、なおすべてが解明されていない。過去には種々の仮説が提唱された。免疫理論の仮説の歴史に少し触れる。これらの仮説は、現在のところ二大別される。一つはアメリカのハローウィッツF. Haurowitzなどによる「指令説」であり、もう一つはオーストラリアのF・M・バーネットによる「クローン選択説」である。すなわち、前者は、抗原自体が抗体をつくる細胞に直接指令を出すというもので、いわゆるオーダーメイド方式といえる。後者は、抗体はあらかじめ、すでに抗体をつくる細胞に存在するが、抗原は自分に対応する抗体をつくる細胞を選び出し、細胞の分裂増殖を促すというもので、レディーメイド方式といえる。歴史的にみると、「選択説」の前駆をなすのは、1900年、ドイツの血清細菌学者エーリッヒP. Ehrlichによって提唱された「側鎖(そくさ)説」である。これは、生体の細胞には抗原に対応できる側鎖があるとする考え方である。すなわち、もし、ある抗原に対応できる側鎖が存在すると、抗原はその細胞に結合し、その結合物は細胞から離れる。このため、細胞膜には傷ができるが、細胞はその傷を修復するために同じ側鎖をつくり、これを細胞膜外に放出する。この放出された側鎖が抗体であるとするもので、ある意味では選択説の立場にたっている。1971年、免疫学者N・K・ヤーン（国籍はイギリス、デンマークの2か国）は「ネットワーク説」を出したが、この考え方は、バーネットのクローン選択説とともに広く受け入れられている。

　種々の仮説は、その後多くの研究成果を経て、分子遺伝学、分子免疫学の技術により、免疫反応および抗体産生機序が明らかとなった。

　免疫系が外来抗原を認識して、特異的な免疫反応あるいは応答をおこすには、一つはT細胞抗原レセプター（前述の「抗原認識・抗原提示」の章を参照）と、もう一つは抗体―免疫グロブリンとの関与が必要である。一般に抗体産生をつかさどるのはB細胞系で（T細胞は細胞性免疫をつかさどる）、骨髄の造血幹細胞から産生され分化しさらに成熟する。B細胞は、B細胞表面上のレセプターにより抗原を直接認識し、また一方でT細胞に抗原提示を行う。そして抗原を認識したB細胞は形質細胞へ分化して抗原特異的抗体を産生する。

　さらに遺伝子工学技術を用いた免疫グロブリンの遺伝子操作を行うことにより、種々の目的に対応した抗体（たとえばヒト型抗体など）の作成が可能となり、副作用を最小限に抑えた臨床投与が行われ始めた。

［辻　公美］

免疫反応の種類と分類

免疫反応の種類には、(1)自然免疫・獲得免疫、(2)細胞性免疫・液性免疫、(3)高免疫反応・低または無免疫反応（免疫不全ともいわれる）などがある。

　免疫反応の異常は、免疫反応の強弱により免疫過剰と免疫不全に分けられる。免疫反応に関与するすべての因子が過剰反応をおこすとき、免疫過剰となり、たとえばアレルギーがおこる。一方、免疫反応低下、またはまったく免疫反応がおきないとき、免疫不全とよばれる。免疫不全には、不全遺伝子（欠損分子）と臨床像により種々の免疫不全症あるいは免疫不全疾患が分類されている。たとえば、アデノシンデアミナーゼAdenosine Deaminase欠損症（ADA欠損症）に対して、その欠損遺伝子であるADA遺伝子を挿入する遺伝子治療が行われ成功を収めている。今後は種々の欠損遺伝子、抑制遺伝子、促進遺伝子などの人体への挿入による遺伝子治療が期待されている。

　現在の免疫学において主流をなしているのは、生体防御反応の立場からの位置づけである。一個の生体がいかなる機構のもとで生命維持がなされているかを考えたとき、その生体にとって有利に働く免疫反応と、逆に不利に働く免疫反応とが区別されるが、実際にはこの両者が複雑に錯綜(さくそう)することによって生体防御反応がおこっている。以下、生体防御反応における免疫の種類について述べる。

［辻　公美］

アレルギー（免疫反応による組織障害）

生体の防御に対して不利に働く免疫反応がおこり、体の組織になんらかの障害をもたらすとき、一般にこれをアレルギー（過敏症）とよぶ。つまりアレルギーとは、抗原が一度体の中に入り、なんらかの免疫反応がおきたあと（これを感作(かんさ)されたという）、ふたたび抗原と遭遇しての二次反応が生体にとって不利に作用する場合である。分類的にみると、古くは、この二次反応が数分から30分以内のものを即時型、2日から4日の長時間を要するものを遅延型とよんでいたが、その後、Ⅰ～Ⅴ型に分類されるようになった。

［辻　公美］

自己免疫

生体は自己の体の構成成分に対して免疫反応をおこさないものと考えられていたが、実際にはこの基本原則に反して、自己の構成成分に対してその生体が免疫反応をおこす事実がみいだされた。これが「自己免疫疾患」とよばれるものである。歴史的には1907年、オランダのドナートW. F. Donathとオーストリアのランドシュタイナーによって初めて発見されたもので、両者は、発作性寒冷血色素尿症患者の血清が自己の赤血球を壊すということをつきとめた。自己免疫疾患の代表例としては、橋本病、悪性貧血、重症筋無力症、若年性糖尿病、全身性ループスエリテマトーデス、皮膚筋炎などがあり、ほとんど厚生労働省の難病指定を受けている。

［辻　公美］

腫瘍免疫・癌免疫

20世紀の中葉、癌(がん)の移植実験を行った際、ある系統のマウスにメチルコラントレンなどで腫瘍(しゅよう)をつくり、それがなんらかの手段で縮小したり、切除されたり、治癒したあとで、同じ腫瘍を移植しても移植は成功しないことが発見された。これは、生体内になんらかの免疫反応がおこったためと考えられた。そして、このような抵抗性を導入する抗原を腫瘍特異性移植抗原（TSTA）または腫瘍特異性抗原（TSA）と名づけた。その後の1970年、バーネットは免疫学的監視機構の考えを導入し、腫瘍が免疫学的監視機構から逃れて増殖することができると、癌は発生増殖することがあると説明した。しかし、この点はなお完全には解明されていない。また、アメリカの外科医エバーソンT. C. EversonとコールW. H. Coleは、1900～1960年の間に世界中で確実に癌と診断された患者が、なんの治療も行わないのに自然に癌が退縮・治癒した症例176例を集計報告し、体液中のなんらかの因子が免疫に関与することを想定した。さらに臓器移植の成功例と長期生存例が増えるにつれ、移植後に高頻度に悪性腫瘍が発生すると報告されている。癌の免疫療法には、特異的なものと非特異的なものとがあるが、外科、放射線、化学療法などとともに癌の対策に導入され、効果をあげている。今後は新しい技術の導入により、さらに腫瘍免疫の解明と実用化が期待されており、とくに遺伝子治療、オーダーメイド癌治療が行われようとしている。

［辻　公美］

移植免疫

移植を行うには、つねに提供者と受容者とが必要である。そして、移植免疫は、提供者と受容者との遺伝学的差異により、次の4種に分けられる。

〔1〕自己移植（自家移植）　自分のものを自分に植える場合で、まったく免疫反応（拒絶反応）はおきない。

〔2〕同系移植　一卵性双生児間などの移植で、提供者と受容者で個体は異なるが、遺伝学的には同一であり、拒絶反応はおきない。

〔3〕同種移植　同一種属内（たとえばヒトとヒト）における他人同士の移植であるが、遺伝学的には相異なる者同士の移植であるため、拒絶反応がおきる。いちおう細胞免疫が主体と考えられている。

〔4〕異種移植　相異なる種属間（たとえばイヌとブタ、サルとヒトなど）における移植で、液性免疫が主体をなすとされている。ヒトの提供臓器が絶対的に不足しているため、異種移植、再生医療の臨床応用の研究が盛んである。

　一般に移植という場合は、〔3〕の同種移植をさし、これを成功させるには、とくに次の2点がたいせつとなる。

(1)組織適合性検査　提供者と受容者との間の遺伝学的差異をできるだけ少なくして、生体にとって不利な拒絶反応を最小限にとどめるための検査である。ヒトの場合では、HLA‐A、B、C、D、DR、DQ抗原などを一致させるほど、移植の成功率は高くなる。HLA抗原は、臓器移植においては移植抗原としての機能をもつほか、疾患感受性（具体的には疾病の素因、原因、診断、治療、予後、予防を追求するうえでたいせつな因子）、および免疫応答機構を解明するための手掛りとなる。なお、HLA遺伝子は前述したように第6染色体の短腕に位置している。

(2)移植免疫反応の抑制　移植免疫反応を抑える（免疫抑制）には、特異的と非特異的な方法があるが、ともになんらかの手段で生体を免疫学的無反応状態、またはそれに近い状態にさせることが必要となる。具体的には免疫学的トレランス（耐性）、免疫学的エンハーンスメント（促進）などが行われる。この分野も今後の遺伝子工学の導入によって、さらに開発が期待される。

［辻　公美］

免疫血液

現在の外科学の著しい進歩の裏には、さまざまな因子が寄与しているが、とりわけ完全な輸血と麻酔の進歩、および化学療法による感染防止が大である。1901年、ランドシュタイナーは、自分と5人の研究室員の血液から血球と血清を分離し、いずれの組合せにおいて凝集反応がおこるか否かを観察して、今日のABO式血液型（その当時はA、B、C型と命名した）を分類した。1940年、ランドシュタイナーとA・S・ウィーナーは、アカゲザルの血球で、ウサギ、モルモットを免疫して得た抗体によってRh因子を発見した（1937年ごろに研究着手し、1940年発表）。この研究とほぼ前後する1939年、アメリカのレビンP. LevineとステットソンR. E. Stetsonは、25歳の女性が二度目の子供を死産したあと、出血が止まらないため、ABO型の適合した夫の血液を輸血したところ、激しい反応をおこすという臨床例を得た。この反応は抗体によるもの、つまりABO型のものではなく、妊娠による免疫抗体であると判定され、Rh式血液型と同一であるとされた。現在、Rh式血液型は新生児溶血症の原因であることが判明している。

　このほか、赤血球の血液型にはMN式（MNSs式）血液型、P式血液型、ケルKell式血液型、ルイスLewis式血液型、ダフィーDuffy式血液型などが発見されている。また、前述したように、白血球にもHLAという血液型があるほか、血小板や血清にもそれぞれ血液型のあることがわかっている。

［辻　公美］

生体の防御機構と免疫および感染免疫

生体の防御機構は自然抵抗性と獲得抵抗性とによって支配されるが、さらに獲得抵抗性には、細胞性免疫と液性免疫を含む特異的抵抗性と、炎症、インターフェロンなどによる非特異的抵抗性とが考えられている。また、感染防御も生体防御の一つであるため、特異的機序によるものと非特異的機序によるものとが区別される。そして感染免疫にも細胞性と液性のほか、両者による感染防御機構が成立している。

　生体反応の恒常性維持については、免疫反応を広義に考える必要に迫られる。すなわちストレスと免疫、栄養と免疫、スポーツと免疫、精神と免疫、生活習慣と免疫、漢方治療と免疫、神経系と免疫、過労と免疫、ホルモンと免疫など、多くの研究課題がある。

　感染に対して発症または発病を防ぐ手段として予防接種があるが、この予防接種はこれからの医学（とくに予防医学）にとってたいせつな領域であり、この点に関しては、遺伝子工学の開発により種々の新しい技術導入が行われている。予防接種には能動免疫と受身(じゅしん)免疫（受動免疫）とがある。能動免疫とは、抗原物質またはその病原体を接種して、能動的に免疫反応をおこさせて感染から予防しようとするもので、原則として効果発現までに時間を要する。また、受身免疫とは、抗血清などの投与をさしているが、この場合は即効性はあるが副作用をおこすことがある。このほか、受身免疫の一つとして、感作リンパ球による細胞レベルでの免疫法もある。この分野は細胞工学の新しい技術の導入とともに、今後はさらに発展することが期待される。

　既述したように免疫は古典的血清学から近代免疫学へと進み、さらに現在では遺伝子工学、細胞工学などとの関連において研究が急速に進んでいる。具体的には、抗原抗体反応の理論、生体防御機構、分子遺伝学、免疫細胞の相互作用などの各領域において、さらに大きな進歩を遂げようとしている。

［辻　公美］

『山村雄一・多田富雄他著『免疫学入門』（1980・医薬の門社）』▽『狩野恭一著『医学免疫学』（1980・東京大学出版会）』▽『狩野恭一著『免疫学入門――ABCから中心テーマへ』（1980・東京大学出版会）』▽『菊地浩吉・森道夫他著『医科免疫学』（1981・南江堂）』▽『辻公美編著『移植学・分子レベルから臓器レベルまで』（1986・文光堂）』▽『上出利光著『接着分子――免疫反応のコーディネーター』（1995・中外医学社）』▽『笠倉新平編『サイトカイン』第2版（1997・日本医学館）』▽『日本BRM学会編『CD分類ハンドブック――細胞膜分化抗原の国際分類1996』追補版（1998・癌と化学療法社）』▽『菊地浩吉・矢田純一・奥村康編『Annual Review　免疫1999』（1998・中外医学社）』▽『萩原政夫・辻公美著『異種移植概説』（1998・日本医学館）』▽『菊地浩吉編著『周り道免疫学』（1998・メディカルレビュー社）』▽『イワン・ロアット他著、多田富雄監訳『免疫学イラストレイテッド』第5版（2000・南江堂）』▽『テレンス・A・ブラウン著、村松正實監訳『ゲノム――新しい生命情報システムへのアプローチ』（2000・メディカル・サイエンス・インターナショナル）』▽『谷口克・宮坂昌之編『標準免疫学』（2002・医学書院）』▽『小林芳郎他著『スタンダード免疫学』第2版（2003・丸善）』