Heterocyclic compounds - Heterocyclic compounds

Japanese: 複素環式化合物 - ふくそかんしきかごうぶつ（英語表記）heterocyclic compound

Cyclic organic compounds, in which the atoms that make up the molecule are linked together in a ring by chemical bonds, are classified into carbocyclic compounds, in which the ring is made up of only carbon atoms, and heterocyclic compounds, in which atoms other than carbon are added to the ring. In other words, heterocyclic compounds are a general term for cyclic compounds that contain heteroatoms other than carbon, such as oxygen, nitrogen, and sulfur, as constituent atoms of the ring. They are also called heterocyclic compounds or heterocyclic compounds. They are widely found in nature and are building blocks of biologically important compounds such as nucleic acids (deoxyribonucleic acid = DNA and ribonucleic acid = RNA) and chlorophyll. Many artificially synthesized heterocyclic compounds have pharmacological effects and are highly used as medicines.

[Mr. Hirota July 21, 2015]

Classification

Heterocyclic compounds are classified in several ways. The first, as with alicyclic compounds, is based on the size of the ring, i.e., the number of atoms that compose the ring. There are heterocyclic compounds with various ring sizes, from three-membered rings to macrocyclic compounds with 20 or more members, and they are classified according to the number of atoms that compose the ring, as follows: three-membered heterocyclic compounds, four-membered heterocyclic compounds, five-membered heterocyclic compounds, six-membered heterocyclic compounds, etc. As with carbocyclic compounds, heterocyclic compounds with a large ring of 12 or more members are called macrocyclic heterocyclic compounds (macrocyclic heterocyclic compounds). Many important heterocyclic compounds have five- or six-membered rings ( Figure A ).

The second classification is based on the type of heteroatom contained in the ring: furan and tetrahydrofuran are oxygen heterocyclic compounds (oxygen-containing heterocyclic compounds), while pyrrole and pyridine are nitrogen heterocyclic compounds (nitrogen-containing heterocyclic compounds). They can be further classified based on the number of heteroatoms contained in the ring.

Heterocyclic compounds are also classified according to the number of double bonds in the heterocycle and their aromaticity, and this classification is mainly applied to 5- and 6-membered heterocycles. There are saturated heterocycles with no double bonds in the ring, such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, piperidine, and morpholine in Figure A. On the other hand, there are heterocycles with as many double bonds as possible in the ring, such as furan, thiophene, pyrrole, and pyridine, many of which are aromatic. In between these two, there are also compounds with partial double bonds, such as 2,3-dihydrofuran. 2,3-dihydrofuran, which has one double bond in the 5-membered oxygen ring, is intermediate between furan, which has two double bonds, and tetrahydrofuran, which has no double bonds.

[Mr. Hirota July 21, 2015]

Saturated Heterocyclic Compounds

Saturated heterocyclic compounds of normal ring size

The most well-known saturated heterocyclic compounds are those with five- and six-membered rings that are not strained. These saturated heterocyclic compounds essentially exhibit properties similar to their corresponding open-chain compounds. For example, piperidine has properties very similar to the open-chain secondary amine diethylamine. Comparing the basicity of the two, the dissociation constants of diethylamine (9.6× ^10-4) and piperidine (1.6× ^10-3) make piperidine only a slightly stronger base. Tetrahydrofuran also exhibits ethereal properties similar to diethyl ether (ethyl ether), and both are used as good solvents for organometallic compounds.

[Mr. Hirota July 21, 2015]

Small ring saturated heterocyclic compounds

Heterocyclic compounds with five or six membered rings generally have properties similar to their open-chain analogues, but smaller rings such as three or four membered rings have intramolecular strain and exhibit reactivity specific to small ring compounds. Ethylene oxide and ethyleneimine are representative examples of such heterocyclic compounds.

Ethylene oxide has a structure containing one oxygen atom in a saturated three-membered ring, and is also known as oxirane or epoxide. Compounds with an ethylene oxide ring are generally called epoxy compounds. The three-membered ring has a large strain, and the ring easily opens to polymerize or condense, making it important industrially as a raw material for detergents and synthetic resins. Epoxy resins, which are used as adhesives, have an ethylene oxide ring in the molecule and take advantage of their property of hardening through a ring-opening reaction.

Ethyleneimine has a structure containing one nitrogen atom in a saturated three-membered ring, and like other nitrogen heterocyclic compounds, it is basic. Like ethylene oxide, it has a strained three-membered ring, so it has high ring-opening reactivity and is used as a hardener for adhesives and epoxy resins. It is highly toxic, so care must be taken when handling it.

[Mr. Hirota July 21, 2015]

Heteroaromatic Compounds

Heterocyclic compounds with the most double bonds in the ring often have significantly different properties than the corresponding chain compounds. For example, pyridine has completely different properties such as stability from the chain unsaturated imine _CH2 =CH-CH=CH-CH=NR, and furan also has different properties from the divinyl ether _CH2 =CH-O-CH= _CH2 . Thiophene and pyrrole are also in this group.

[Mr. Hirota July 21, 2015]

Electronic structure

These compounds are all six- ^or five-membered ring compounds containing heteroatoms, and are characterized by the fact that all atoms constituting the ring have planar sp2 hybridization and form a "cyclic conjugated 6π electron system" through pπ (pi) orbitals. This is the origin of the aromaticity of heteroaromatic compounds. Heteroatoms have lone pairs of electrons, and contribute to aromaticity in different ways in six- and five-membered rings.

In the six-membered pyridine, the five π electrons of the five carbon atoms and one π electron of the nitrogen atom form a "cyclic conjugated 6π electron system," and it has the properties of a six-π electron aromatic system similar to benzene. In the case of pyridine, the nitrogen lone pair is in ^an sp2 hybrid orbital and not in a pπ orbital. In the five-membered furan, thiophene, pyrrole, etc., the four π electrons of the four carbon atoms are joined by two lone pair electrons occupying the pπ orbital of the heteroatom, creating a "cyclic conjugated 6π electron system." For these reasons, although both five-membered and six-membered rings exhibit aromaticity, their electronic structures are slightly different, so we will discuss the properties of heterocyclic compounds with the largest number of double bonds separately for the two.

[Mr. Hirota July 21, 2015]

Heteroaromatic compounds with heteroatoms in the five-membered ring

[1] Structure and aromaticity Representative compounds in this series include furan, which has one oxygen atom in the ring, thiophene, which has one sulfur atom in the ring, and pyrrole, which has one nitrogen atom in the ring ( Figure A (1)). Although these molecules have different types of heteroatoms, they have one thing in common: they have a total of six π electrons in the ring. The entire molecule has a planar structure and exhibits aromatic properties, making them much more stable than similar chain-type compounds. The number of π electrons is counted as four in the CH=CH-CH=CH portion plus two lone pairs of electrons in the heteroatoms (O, S, and NH). These six electrons form a cyclic π electron system, which gives rise to aromaticity. The lone pairs of electrons (two electrons) of the heteroatoms flow toward the carbon atoms in the ring, and on average, one or more π electrons are on the ring carbons, so this type of five-membered ring heteroaromatic compound is sometimes called a π-electron-rich heteroaromatic compound. Because of its electron-rich nature, it has high electrophilic reactivity.

Let's compare the aromaticity of furan, pyrrole, and thiophene, which are representative five-membered heteroaromatic compounds with different types of heteroatoms ( Table ). Benzene, a typical aromatic compound, has a regular hexagonal structure with no distinction between single and double bonds in the C-C bond distance of the ring, which is 0.1399 nm, whereas 1,3-butadiene, which has no aromaticity, is known to have a difference between single and double bonds, with C=C at 0.134 nm and C-C at 0.147 nm. As can be seen from this, as aromaticity increases, the distinction between single and double bonds disappears, so the bond distance is a measure of aromaticity. In the three compounds, furan, pyrrole, and thiophene, all single bonds are shorter than butadiene's 0.147 nm, and double bonds are longer than butadiene's 0.134 nm, so all three compounds are found to have aromaticity. Comparing the bond distance values, it can be predicted that thiophene, which has the smallest difference between the bond distances of single and double bonds, has the greatest aromaticity of the three compounds. It is also known that the smaller the difference in electronegativity between the heteroatom and the carbon atom, the greater the aromaticity, and from this, the aromaticity increases in the following order: furan < pyrrole < thiophene. The resonance energy of thiophene is 130 kJ/mol, which is comparable to that of benzene (150 kJ/mol), which is consistent with the strong aromaticity of thiophene.

It is generally known that the more easily an adduct is formed by the Diels-Alder reaction (diene synthesis), the weaker the aromaticity, so when the aromaticity of the rings was examined based on the ease of this reaction as another indicator, the order was confirmed, with thiophene being the most aromatic and furan being the least aromatic. Thiophene also undergoes substitution reactions specific to aromatic compounds ( Figure B ).

[2] Synthesis method Furan, pyrrole, and thiophene can be synthesized via the common intermediate succinaldehyde through the reaction pathway shown in Figure C. Reacting succinaldehyde with phosphorus pentoxide _P2O5 produces furan, reacting _it with phosphorus _pentasulfide _P2S5 produces thiophene, and reacting it with ammonia _NH3 produces pyrrole. The intermediate succinaldehyde is synthesized from acrylic aldehyde (acrolein).

[3] Five-membered heteroaromatic compounds with two or more heteroatoms in one ring As shown in Figure A (1), there are compounds in which the carbon (CH group) of furan, pyrrole, and thiophene is further replaced by nitrogen (N). These compounds generally have properties similar to the parent five-membered ring compounds such as furan, pyrrole, and thiophene, but the ring is often stabilized by the substitution of nitrogen. Ring skeletons such as imidazole and thiazole are often found in natural bioactive substances and pharmaceuticals.

[Mr. Hirota July 21, 2015]

Heteroaromatic compounds with heteroatoms in the six-membered ring

[1] Structure and aromaticity Using classical structural formulas, heterocyclic compounds with a structure in which three double bonds can be written in a six-membered ring, such as benzene, generally have aromaticity. This is not possible with six-membered rings that contain neutral oxygen or sulfur, but is possible with group 15 elements such as nitrogen and phosphorus. Six-membered rings with nitrogen in the ring are particularly important.

A representative example is pyridine, in which the five carbon atoms and one nitrogen atom that make up the ring are arranged in an almost regular hexagon on the same plane, and all hydrogen atoms bonded to the carbons are also on that plane. Moreover, all C-C bond distances are approximately 0.1399 nm, which is the same as that of benzene, making it a structure very similar to benzene and possessing the structural characteristics of a typical aromatic compound. The pyridine ring is chemically very stable, and undergoes substitution reactions like aromatic hydrocarbons such as benzene, but is not susceptible to addition reactions. Compounds that have one to three nitrogen atoms in a six-membered ring, such as quinoline to 1,3,5-triazine, following pyridine in Figure A (2), also have aromaticity similar to pyridine. In pyridine, the five carbon atoms and one nitrogen atom that make up the ring each contribute one 2p electron to form an aromatic 6π electron system. The unshared electron pair of the nitrogen atom occupies a σ (sigma) orbital, not a π electron, which is different from five-membered ring heteroaromatic compounds. Because of this, the π electrons on the carbon atoms flow to the more electronegative nitrogen atoms, resulting in an average of less than one π electron on the carbon atoms, and so these compounds are called electron-deficient heteroaromatic compounds. Because they are electron-deficient, their electrophilic reactivity is reduced, and they are less susceptible to electrophilic substitution than benzene. The π electrons at the o (ortho) (2 and 6) and p (para) (4) positions are more easily attracted to the nitrogen atom and are more inactive, so electrophilic substitution occurs at the m (meta) (3 and 5) positions, but this is less likely to occur than in benzene.

The nitrogen atom of pyridine has basicity due to the addition of a proton (H ⁺ ) to the nitrogen's lone electron pair to form a pyridinium ion ( Figure D ). In pyridine, the lone electron pair does not participate in the π electron system, so aromaticity is not lost even when a proton is added, and the pyridinium ion also has aromaticity.

[2] Reactions Here, for the sake of convenience, reactions of six-membered nitrogen heteroaromatic compounds, such as pyridine, are classified into (1) reactions of the unshared electron pair of nitrogen, (2) electrophilic substitution reactions in which a cation is the attacking reagent, (3) nucleophilic reactions in which an anion is the attacking reagent, and (4) oxidation-reduction reactions, and are explained in that order.

(1) Reaction of the nitrogen lone pair Pyridine is a much weaker base than aliphatic amines. The reason is that the nitrogen lone pair in aliphatic amines occupies a relatively high-energy sp ³ hybrid orbital, whereas the nitrogen lone pair in pyridine occupies a more stable sp ² hybrid orbital, making it a weaker nucleophile and less reactive with protons.

N -Alkylation and N -acylation reactions with alkyl halides or acyl halides, and the production of pyridine N -oxide by reaction with peracid both occur through nucleophilic attack by the lone electron pair of nitrogen ( Figure E ).

(2) Electrophilic substitution reactions Electrophilic substitution reactions with pyridine are relatively unlikely to occur. Just as electrophilic substitution with nitrobenzene occurs at the meta position, electrophilic substitutions such as nitration and halogenation occur at the 3 and 5 positions of pyridine for the reasons mentioned above ( Figure D ). In an acidic medium, it becomes a pyridinium ion, which further inactivates it and makes it less susceptible to electrophilic substitution. Due to its weak electrophilic reactivity, pyridine does not undergo the Friedel-Crafts reaction.

(3) Nucleophilic substitution reaction of pyridine The carbons at positions 2, 4, and 6, which are attracted to electrons by the nitrogen atom of the pyridine ring, are short of electrons and therefore electrophilic reactions are unlikely to occur, but they have an extra positive charge, making nucleophilic reactions more likely to occur. The Chichibabin reaction in Figure D is a ^nucleophilic substitution reaction in which the amide ion _NH2- attacks the pyridine ring, and the 2 and 6 positions of the pyridine ring are substituted by amino groups.

(4) Oxidation and reduction Electron-deficient nitrogen aromatic ring compounds such as pyridine are less susceptible to oxidation, a type of electrophilic reaction, and more susceptible to reduction, a type of nucleophilic reaction, than benzene, a representative aromatic compound.

This tendency can be clearly seen by comparing the oxidation and reduction reactions of quinoline, which has both a benzene ring and a pyridine ring in the same molecule ( Figure F ). When quinoline is reacted with gaseous hydrogen in the presence of a catalyst as a reduction reaction, the pyridine ring is reduced first to form 1,2,3,4-tetrahydropyridine. This is because the pyridine ring is more susceptible to reduction. In contrast, when quinoline is oxidized with potassium permanganate, the benzene ring is broken, leaving the pyridine ring, and pyridine-2,3-dicarboxylic acid is produced. There are two types of compounds with a structure in which benzene and pyridine are condensed, namely quinoline and isoquinoline, depending on the position of the condensation ( Figure A (2)), but the properties of the two are similar, and in both compounds, electrophilic substitution such as nitration occurs on the benzene ring side.

[3] Six-membered ring heteroaromatic compounds with two or more nitrogen atoms in the ring There are three types of heteroaromatic compounds with two nitrogen atoms in the ring, depending on the position of the nitrogen: pyridazine (also known as 1,2-diazine), pyrimidine (also known as 1,3-diazine), and pyrazine (also known as 1,4-diazine). Since the NN bond is less stable than the CC bond or the CN bond, pyridazine is somewhat less stable than the other isomers. For this reason, six-membered ring aromatic compounds with three or more nitrogen atoms are relatively unstable, except for 1,3,5-triazine. The 1,3,5-triazine skeleton is stable because it does not contain the NN bond, and is known as the basic skeleton of melamine resin.

[4] Compounds with atoms other than nitrogen in the ring α-pyran and γ-pyran, shown in (2) of Figure A , are six-membered heterocyclic compounds with an oxygen atom in the ring, but one of the carbon atoms constituting the ring is a _CH2 group and they do not have a cyclic π electron system, so they are not aromatic. In fact, pyrans are unstable compounds. α-pyrone and γ-pyrone are compounds in which the _CH2 group of pyran has been replaced with a C=O group, and the six-membered ring of pyrone is somewhat aromatic, so it exists stably. Coumarin, known as a fragrance and also found in nature, has a structure that contains an α-pyrone ring.

[Mr. Hirota July 21, 2015]

Useful Heterocyclic Compounds

Major heterocyclic compounds found in living organisms

Heteroaromatic compounds such as purines and pyrimidines are known as components of nucleic acids, which are essential for life-sustaining activities and play an important role in the transmission of genetic information. These compounds are collectively known as nucleic acid bases, and the bases that make up DNA are four types of heteroaromatic compounds: adenine, guanine, cytosine, and thymine, and all genetic information is written by these four types of nitrogen heterocyclic compounds. The components of RNA are adenine, guanine, cytosine, and uracil, with uracil added in place of thymine ( Figure G-1 (a)).

Hemoglobin, the red pigment in mammalian blood, has a structure in which a heme pigment is bound to a protein, as shown in Figure G-1 (b), and belongs to the pyrrole pigment family along with chlorophyll, the green pigment in plant leaves. Both hemoglobin and chlorophyll are planar macrocyclic compounds (tetrapyrroles) containing four pyrrole rings and are structurally similar. Hemoglobin has iron as its central metal and plays a role in transporting oxygen in living organisms, while chlorophyll has magnesium as its central metal and plays a role as the center of photosynthesis in plants.

Alkaloids, which are known to be basic compounds widely distributed in plants, are also known to contain many heterocyclic structures. For example, nicotine, the toxic compound in tobacco leaves, has both pyridine and pyrrolidine rings in its molecule ( Figure G-1 (c)).

Nearly all naturally occurring sugars are oxygen heterocyclic compounds.

Sugars such as glucose, which make up cellulose, a component of plants, and starch, a nutritional component, have a saturated six-membered ring containing one oxygen atom called a pyranose ring ( Figure G-2 (d)).

[Mr. Hirota July 21, 2015]

Heterocyclic compounds used in medicines, etc.

Many heterocyclic compounds are known to have pharmacological properties. For example, penicillin, the first antibiotic whose effectiveness was known, has a five-membered ring containing nitrogen and sulfur, and many of the sulfa drugs with broad-spectrum antibacterial properties are compounds with various heterocyclic substituents on the amide nitrogen of 4-aminobenzenesulfonamide ( Figure G-2 (e)).

Compounds such as erythromycin, which are called macrolide antibiotics, have a 14-membered ring containing one oxygen atom. There are quite a number of macrocyclic antibiotics known that have an intramolecular lactone structure, such as this compound.

[Mr. Hirota July 21, 2015]

"The Chemistry of Heterocyclic Compounds" by Tadashi Sasaki (1972, Tokyo Kagaku Dojin)" ▽ "The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Fundamentals of Pharmaceuticals" by Takehisa Kunieda et al. (2002, Kagaku Dojin) ▽ "New Edition: Heterocyclic Compounds: Basics" and "New Edition: Heterocyclic Compounds: Applications" by Hiroshi Yamanaka et al. (2004, Kodansha) ▽ "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, ed. Edward C. Taylor (Interscience Publishers, New York)" ▽ "Comprehensive Heterocyclic Chemistry, ed. Alan R. Katritzky, Charles W. Rees, Eric FV Scriven (Pergamon Press, Oxford)"

[Reference items] | Cyclic compounds | Aromatic compounds

Structural example of heterocyclic compound [Figure A]
©Shogakukan ">

Structural example of heterocyclic compound [Figure A]

Properties of furan, pyrrole, and thiophene [Table]
©Shogakukan ">

Properties of Furan, Pyrrole, and Thiophene (Table…

Aromatic substitution reaction of thiophene (Figure B)
©Shogakukan ">

Aromatic substitution reaction of thiophene (Figure B)

Synthesis of furan, pyrrole, and thiophene (Fig. C)
©Shogakukan ">

Synthesis of furan, pyrrole, and thiophene (Fig.

Reaction of pyridine (Diagram D)
©Shogakukan ">

Reaction of pyridine (Diagram D)

Reaction of pyridine with peracid (maintaining aromaticity) [Fig. E]
©Shogakukan ">

Reaction of pyridine with peracid (maintaining aromaticity)

Oxidation and reduction of quinoline (Fig. F)
©Shogakukan ">

Oxidation and reduction of quinoline (Fig. F)

Examples of heterocyclic compounds present in the biological world (Figure G-1)
©Shogakukan ">

Examples of heterocyclic compounds present in the biological world (Fig.

Examples of heterocyclic compounds present in the biological world (Figure G-2)
©Shogakukan ">

Examples of heterocyclic compounds present in the biological world (Fig.

Source: Shogakukan Encyclopedia Nipponica About Encyclopedia Nipponica Information | Legend

Japanese:

分子を構成する原子が化学結合により環状に連なっている環式有機化合物は、炭素原子のみで環が構成されている炭素環式化合物と、環を構成する原子として炭素以外の原子が加わっている複素環式化合物に分類される。いいかえると、複素環式化合物とは炭素以外の酸素、窒素、硫黄(いおう)などのヘテロ原子heteroatom（異原子）を環の構成原子として含む環式化合物の総称である。複素環化合物、ヘテロ環化合物（ヘテロ環式化合物）ともよばれる。広く天然に存在し、核酸（デオキシリボ核酸＝DNAやリボ核酸＝RNA）、クロロフィルなどの生物学的に重要な化合物の構成単位になっているほか、人工的に合成された複素環式化合物には薬理作用をもち医薬品として重用されているものが多い。

［廣田　穰　2015年7月21日］

分類

複素環式化合物は幾通りかの方法により分類される。第一は、脂環式化合物の場合と同様に、環の大きさ、すなわち環を構成する原子数による分類法である。3員環から20員環以上の大環状化合物まで、いろいろな環の大きさの複素環式化合物があるが、環を構成する原子数に従って、これらを、3員環複素環式化合物、4員環複素環式化合物、5員環複素環式化合物、6員環複素環式化合物、……のように分類する。炭素環式化合物と同様に12員環以上の大きい環をもつ複素環式化合物はマクロ環複素環式化合物（大環状複素環式化合物）とよばれる。重要な複素環式化合物の多くは5員環、6員環をもっている（図A）。

　第二は、環内に含まれているヘテロ原子の種類による分類で、フラン、テトラヒドロフランは酸素複素環式化合物（含酸素複素環式化合物）であり、ピロール、ピリジンは窒素複素環式化合物（含窒素複素環式化合物）である。環に含まれているヘテロ原子数により、さらに副分類できる。

　複素環式化合物は複素環にある二重結合の数や芳香族性によっても分類され、この分類法はおもに5員環と6員環の複素環式化合物に適用される。図Aのピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、モルホリンのように、環内に二重結合がない飽和複素環式化合物がある。他方では、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジンなどのように環内に可能な限り多くの二重結合をもっている複素環式化合物があり、それらの多くは芳香族性をもっている。両者の中間には、2,3-ジヒドロフランのように、部分的に二重結合をもつ化合物もある。酸素5員環に一つの二重結合をもつ2,3-ジヒドロフランは、二つの二重結合をもつフランと二重結合がないテトラヒドロフランの中間である。

［廣田　穰　2015年7月21日］

飽和複素環式化合物

正常な環の大きさの飽和複素環式化合物

よく知られている飽和の複素環式化合物としては、環にひずみがない5員環と6員環の化合物が多い。これらの飽和複素環式化合物は、本質的には相当する鎖式化合物と類似した性質を示す。たとえば、ピペリジンは鎖式の第二アミンであるジエチルアミンときわめて似た性質をもっている。両者の塩基性を比較すると、解離定数の値はジエチルアミンは9.6×10^-4、ピペリジンは1.6×10^-3で、ピペリジンのほうがわずかに強い塩基であるにすぎない。またテトラヒドロフランはジエチルエーテル（エチルエーテル）と同様にエーテルの性質を示し、どちらも有機金属化合物のよい溶媒として使われる。

［廣田　穰　2015年7月21日］

小員環状飽和複素環式化合物

5員環や6員環の複素環式化合物は概して鎖式の類似体と似た性質を示すといったが、3員環や4員環のように環が小さい場合には、分子内にひずみがあるので、小環状化合物に特有な反応性を示す。このような複素環式化合物の代表として、エチレンオキシドとエチレンイミンをあげることができる。

　エチレンオキシドは飽和の3員環に一つの酸素原子が含まれる構造で、別名オキシラン、エポキシドともよばれる。また、エチレンオキシド環をもつ化合物を一般にエポキシ化合物という。3員環のひずみが大きく、容易に環が開いて重合や縮合をおこしやすいので、工業的に洗剤や合成樹脂の原料として重要である。接着剤として使われているエポキシ樹脂は、分子内にエチレンオキシド環をもっていて、開環反応により硬化する性質を利用している。

　エチレンイミンは飽和の3員環に一つの窒素原子が含まれる構造で、ほかの窒素複素環式化合物と同様に塩基性を示す。エチレンオキシドと同様にひずみのある3員環をもっているので、開環反応性に富んでいて、接着剤やエポキシ樹脂の硬化剤として用いられる。毒性がきわめて強いので、取扱いには注意を要する。

［廣田　穰　2015年7月21日］

複素芳香族化合物

環内に最多の二重結合をもつ複素環式化合物では、相当する鎖式化合物に比べて際だった性質の相違を示すものが多い。たとえば、ピリジンは鎖式の不飽和イミンCH₂=CH-CH=CH-CH=NRと安定性などの性質がまったく異なり、フランもジビニルエーテルCH₂=CH-O-CH=CH₂とは異なる性質をもつ。チオフェン、ピロールなどもこの仲間である。

［廣田　穰　2015年7月21日］

電子構造

これらの化合物は、いずれもヘテロ原子を含む6員環または5員環化合物で、環を構成するすべての原子が平面構造のsp²混成をとり、pπ(パイ)軌道により「環状共役6π電子系」をなしているという特徴をもつ。これが複素芳香族化合物の芳香族性の起源である。ヘテロ原子は孤立電子対(つい)をもち、6員環と5員環では異なる様式で芳香族性に関与している。

　6員環のピリジンでは、五つの炭素原子の五つのπ電子と、窒素原子の一つのπ電子が「環状共役6π電子系」を構成していて、ベンゼンと類似した6π電子系芳香族の性質をもっている。ピリジンの場合には、窒素の孤立電子対はsp²混成軌道に入っていてpπ軌道には入っていない。5員環のフラン、チオフェン、ピロールなどでは、四つの炭素原子の四つのπ電子に、ヘテロ原子のpπ軌道を占める孤立電子対の2電子が加わった「環状共役6π電子系」をもつ。このような理由から、5員環と6員環のどちらも芳香族性を示すが、両者の電子構造はすこし異なっているので、両者を分けて、最多二重結合の複素環式化合物の性質について述べよう。

［廣田　穰　2015年7月21日］

5員環内にヘテロ原子をもつ複素芳香族化合物

〔1〕構造と芳香族性　この系列の代表的化合物としては、環内に酸素原子を一つもつフラン、環内に硫黄原子を一つもつチオフェン、環内に窒素原子を一つもつピロールがある（図Aの(1)）。これらの分子は、もっているヘテロ原子の種類は違うが、環内に合計6個のπ電子をもっているという共通点がある。分子全体が平面構造で、芳香族の性質を示すので、鎖式の類似化合物に比べるとずっと安定な化合物である。π電子の数は、CH=CH-CH=CH部分の4個にヘテロ原子（O、S、NH）の非共有電子対2個を加えて合計6個と数える。これら6個の電子が環状のπ電子系をなしているので、芳香族性が現れる。ヘテロ原子の非共有電子対（2個の電子）は環の炭素原子のほうに流れ出してきて、平均すると1個以上のπ電子が環炭素上にあるので、この種の5員環複素芳香族化合物をπ電子過剰性複素芳香族化合物とよぶことがある。電子過剰性であるので求電子反応性が高くなる。

　代表的な5員環複素芳香族化合物であり、異原子の種類が異なるフラン、ピロール、チオフェンの芳香族性を比べてみよう（表）。典型的な芳香族化合物であるベンゼンは、環のC-C結合距離には単結合と二重結合の区別がなくすべて0.1399ナノメートルの正六角形構造であるのに対して、芳香族性がない1,3-ブタジエンではC=Cが0.134ナノメートル、C-Cが0.147ナノメートルで単結合と二重結合の違いがあることが知られている。このことからわかるように、芳香族性が増すと単結合と二重結合の区別がなくなるので、結合距離が芳香族性を測る目安になる。フラン、ピロール、チオフェンの3化合物では、すべて単結合はブタジエンの0.147ナノメートルよりも短くなり二重結合はブタジエンの0.134ナノメートルよりも長くなっているので三つの化合物すべてが芳香族性をもっていることがわかり、結合距離の数値を比べると単結合と二重結合の結合距離の差が最小のチオフェンが3化合物のうちで最大の芳香族性をもつと予測できる。また、異原子と炭素原子との電気陰性度の差が小さいほど芳香族性が大きくなることが知られていて、これから考えてもフラン＜ピロール＜チオフェンの順序で芳香族性が増大することになる。チオフェンの共鳴エネルギーは130kJ/molで、ベンゼンの150kJ/molに匹敵することも、チオフェンの強い芳香族性と一致している。

　一般に、ディールス‐アルダー反応（ジエン合成）による付加物が生成しやすいほど芳香族性が弱いことが知られているので、この反応のおこりやすさをもう一つの目安として、環の芳香族性の強さを調べたところ、チオフェンがもっとも芳香族性が強く、フランがもっとも弱いという順序が裏づけられた。チオフェンは芳香族化合物に特有な置換反応も行う（図B）。

〔2〕合成法　フラン、ピロール、チオフェンは、共通の中間体であるスクシンアルデヒドを経由して、図Cのような反応経路で合成できる。スクシンアルデヒドと五酸化リンP₂O₅を反応させるとフラン、五硫化リンP₂S₅を反応させるとチオフェン、アンモニアNH₃を反応させるとピロールが得られる。中間体のスクシンアルデヒドはアクリルアルデヒド（アクロレイン）から合成する。

〔3〕一つの環内に2個以上の異原子をもつ5員環複素芳香族化合物　図Aの(1)に示すように、フラン、ピロール、チオフェンの炭素（CH基）をさらに窒素（N）に置き換えた化合物がある。これらの化合物は、概していうとフラン、ピロール、チオフェンなどの母体の5員環化合物に似た性質をもっているが、窒素による置換で環が安定になっている場合が多い。イミダゾールやチアゾールのような環骨格は天然の生理活性物質や医薬品でしばしばみられる。

［廣田　穰　2015年7月21日］

6員環内にヘテロ原子をもつ複素芳香族化合物

〔1〕構造と芳香族性　古典的な構造式を使うと、ベンゼンのように6員環のなかに3本の二重結合が書けるような構造の複素環式化合物は、一般に芳香族性をもっている。中性の酸素や硫黄を含む6員環ではこれは不可能であり、窒素、リンなどの15族元素の場合には可能である。とくに環内に窒素をもつ6員環が重要である。

　その代表がピリジンで、環を構成している5個の炭素原子と1個の窒素原子は同じ平面上にほぼ正六角形に並んでいて、炭素に結合しているすべての水素もその平面上にある。しかも、すべてのC-C結合距離はおよそ0.1399ナノメートルでベンゼンと等しく、ベンゼンと非常によく似た構造で、典型的な芳香族化合物の構造的特徴を備えている。ピリジン環は化学的に非常に安定で、ベンゼンなどの芳香族炭化水素と同様に置換反応を受けるが付加反応を受けにくい。図Aの(2)のピリジンに続く、キノリンから1,3,5-トリアジンまでの1～3個の窒素原子を6員環内にもつ化合物も、ピリジンに似た芳香族性がある。ピリジンでは環を構成する5個の炭素原子と1個の窒素原子が2p電子をそれぞれ1個ずつ出し合って芳香族6π電子系を構成している。窒素原子の非共有電子対はσ(シグマ)軌道を占めていてπ電子ではない点が5員環複素芳香族化合物と異なっている。このために、炭素原子上のπ電子は電気陰性度の高い窒素原子のほうに流れていき、炭素原子上のπ電子は平均すると1個より少なくなるので、電子欠乏性の複素芳香族化合物とよばれる。電子欠乏性であるので、求電子反応性が減り、ベンゼンに比べて求電子置換を受けにくくなる。窒素原子に対してo(オルト)（2と6）および、p(パラ)（4）位置のπ電子のほうが窒素に引き寄せられやすく不活性化の度合いは大きいので、求電子置換はm(メタ)（3と5）位置におこるが、ベンゼンに比べるとおこりにくい。

　ピリジンの窒素原子が塩基性をもっているのは、窒素の非共有電子対にプロトン（H⁺）が付加してピリジニウムイオンになる反応による（図D）。ピリジンでは非共有電子対がπ電子系に加わっていないので、プロトンが付加しても芳香族性は失われず、ピリジニウムイオンも芳香族性をもっている。

〔2〕反応　ここでは、ピリジンを代表とする6員環窒素複素芳香族化合物の反応を、便宜上、(1)窒素の非共有電子対の反応、(2)陽イオンが攻撃試薬となる求電子置換反応、(3)陰イオンが攻撃試薬となる求核反応、(4)酸化還元反応、に分類して順次説明する。

(1)窒素の非共有電子対の反応　ピリジンは脂肪族アミンと比べるとずっと弱い塩基である。その理由は、脂肪族アミンでは窒素の非共有電子対が比較的エネルギーの高いsp³混成軌道を占めているのに対して、ピリジンの窒素の非共有電子対はより安定なsp²混成軌道を占めているので、弱い求核試薬であり、プロトンとの反応性も低くなっているからである。

　ハロゲン化アルキルやハロゲン化アシルによるN-アルキル化およびN-アシル化反応、過酸との反応によるピリジン N-オキシドの生成も、ともに窒素の非共有電子対による求核的攻撃によりおこる（図E）。

(2)求電子置換反応　ピリジンに対する求電子置換反応は比較的おこりにくい。ニトロベンゼンに対する求電子置換がメタ位置におこるように、ピリジンでも前述の理由から3と5の位置にニトロ化やハロゲン化などの求電子置換がおこる（図D）。酸性溶媒中ではピリジニウムイオンになるために、不活性化がさらに進み、求電子置換を受けにくくなる。求電子反応性が弱いので、ピリジンはフリーデル‐クラフツ反応を行わない。

(3)ピリジンの求核置換反応　ピリジン環の窒素原子により電子を引き寄せられている2、4、6の位置の炭素では電子が不足しているので求電子反応はおこりにくいが、プラス電荷を余分にもっているので、求核反応がおこりやすくなっている。図Dのチチバビン反応はアミドイオンNH₂^-がピリジン環を攻撃する求核反応置換で、ピリジン環の2と6の位置がアミノ基により置換される。

(4)酸化と還元　ピリジンなどの電子欠乏性の窒素芳香環化合物は、芳香族化合物の代表であるベンゼンに比べて、求電子反応の一種である酸化は受けにくくなり、求核反応の一種である還元は受けやすくなっている。

　この傾向は、同じ分子内にベンゼン環とピリジン環の両方をもっているキノリンの酸化反応と還元反応を比べてみるとよくわかる（図F）。還元反応として触媒の存在下でキノリンに気体の水素を反応させると、最初にピリジン環のほうが還元されて1,2,3,4-テトラヒドロピリジンになる。これはピリジン環のほうが還元を受けやすいからである。これと対照的に、キノリンを過マンガン酸カリウムにより酸化すると、ベンゼン環のほうが壊れてピリジン環が残り、ピリジン-2,3-ジカルボン酸ができる。ベンゼンとピリジンが縮合した構造の化合物としては、縮合する位置によりキノリンとイソキノリン2種類があるが（図Aの(2)）、両者の性質は類似していて、どちらの化合物でもニトロ化などの求電子置換はベンゼン環の側におこる。

〔3〕環内に窒素原子を二つ以上もつ6員環複素芳香族化合物　窒素原子2個を環内にもつ複素芳香族化合物としては、窒素の位置の違いにより、ピリダジン（別名1,2-ジアジン）、ピリミジン（別名1,3-ジアジン）、ピラジン（別名1,4-ジアジン）の3種類がある。N-N結合はC-C結合やC-N結合に比べて不安定であるので、ピリダジンはほかの異性体に比べて多少不安定になっている。このような理由から、窒素数が三つ以上の6員環芳香族化合物は1,3,5-トリアジンを除くと比較的不安定である。1,3,5-トリアジン骨格はN-N結合を含まないので安定で、メラミン樹脂の基本骨格として知られている。

〔4〕環内に窒素以外の原子をもつ化合物　図Aの(2)にあるα(アルファ)-ピランとγ(ガンマ)-ピランは酸素原子を環内にもつ6員環複素環式化合物であるが、環を構成する炭素原子の一つがCH₂基で環状のπ電子系をもたないので、芳香族性はない。実際にも、ピラン類は不安定な化合物である。ピランのCH₂基をC=O基で置き換えたのがα-ピロンとγ-ピロンであり、ピロンの6員環は多少芳香族性があるので安定に存在する。香料として知られていて、天然にも存在するクマリンはα-ピロン環を含む構造である。

［廣田　穰　2015年7月21日］

有用な複素環式化合物

生物体に含まれるおもな複素環式化合物

生命維持活動に必須(ひっす)で遺伝情報の伝達に重要な役割を果たしている核酸の構成成分としてプリン、ピリミジンなどの複素芳香族化合物が知られている。これらは核酸塩基と総称される化合物群で、DNAの構成成分となっている塩基は、アデニン、グアニン、シトシン、チミンの4種の複素芳香族化合物であり、この4種の窒素複素環式化合物により、すべての遺伝情報が記述されている。RNAの構成成分は、チミンのかわりにウラシルが加わって、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシルの4種である（図G-1の(a)）。

　哺乳類(ほにゅうるい)の血液の赤色色素であるヘモグロビンは図G-1の(b)のヘム色素とタンパク質が結合した構造をもち、植物の葉の緑色色素であるクロロフィルとともにピロール色素に属する。ヘモグロビンもクロロフィルも4個のピロール環を含む平面大環状化合物（テトラピロール体）であり構造的に類似している。ヘモグロビンは中心金属が鉄で、生体中で酸素を運搬する役割を果たし、クロロフィルは中心金属としてマグネシウムをもち、植物による光合成の中枢としての役割を担っている。

　主として植物体中に広く分布している塩基性成分として知られているアルカロイドにも、複素環構造を含むものが多く知られている。一例をあげれば、タバコの葉の毒性成分であるニコチンは、ピリジン環とピロリジン環の両者を分子中にもっている（図G-1の(c)）。

　天然に存在する糖類は、ほとんどすべてが酸素複素環式化合物である。

　植物体の構成成分であるセルロースや栄養成分であるデンプンなどを構成するグルコースなどの糖類は、ピラノース環とよばれる酸素原子1個を含む飽和の6員環をもっている（図G-2の(d)）。

［廣田　穰　2015年7月21日］

医薬品などに使われる複素環式化合物

複素環式化合物には薬理作用をもつものが数多く知られている。たとえば、最初にその効用が知られた抗生物質であるペニシリンは窒素と硫黄を含む5員環をもち、広帯域の抗菌作用をもつサルファ剤の多くは4-アミノベンゼンスルホンアミドのアミド窒素上にさまざまな複素環置換基をもつ化合物である（図G-2の(e)）。

　マクロライド抗生物質とよばれているエリスロマイシンなどの化合物は酸素原子一つを含む14員環をもっている。この化合物のように分子内ラクトンの-C(=O)-O-構造をもつ大環状化合物の抗生物質はかなり多く知られている。

［廣田　穰　2015年7月21日］

『佐々木正著『複素環式化合物の化学』（1972・東京化学同人）』▽『國枝武久他著『ヘテロ環の化学　医薬品の基礎』（2002・化学同人）』▽『山中宏他著『新編　ヘテロ環化合物　基礎編』『新編　ヘテロ環化合物　応用編』（2004・講談社）』▽『Edward C. Taylor ed.The Chemistry of Heterocyclic Compounds（Interscience Publishers, New York）』▽『Alan R. Katritzky, Charles W. Rees, Eric F. V. Scriven ed.Comprehensive Heterocyclic Chemistry（Pergamon Press, Oxford）』

[参照項目] | 環式化合物 | 芳香族化合物

複素環式化合物の構造例〔図A〕

フラン、ピロール、チオフェンの性質〔表…

チオフェンの芳香族置換反応〔図B〕

フラン、ピロール、チオフェンの合成〔図…

ピリジンの反応〔図D〕

ピリジンの過酸との反応（芳香族性の維持…

キノリンの酸化と還元〔図F〕

生物界に存在する複素環式化合物の例〔図…

出典　小学館　日本大百科全書(ニッポニカ)日本大百科全書(ニッポニカ)について　情報 | 凡例

<<: Gastropods - Gastropoda

>>: Grave goods